Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat

Epätyypilliset periytymistavat eivät noudata periytymisen jo kauan tunnettuja pääperiaatteita ja sääntöjä. (Tiivistelmän periytymisen pääperiaatteista löydät Periytymisen periaatteet -osiosta taulukosta 5). Epätyypilliset periytymistavat ovat osa normaaleja biologisia mekanismeja, jotka kohdistuvat perimäämme eli DNA:han, ja vaikuttavat siihen millaisia olemme.

Epätavalliset periytymistavat ovat kliinisesti tärkeitä: ne voivat vaikuttaa joidenkin tiettyjen sairauksien ja oireyhtymien ilmenemiseen ja oirekuvaan. Usein epätyypilliset periytymistavat tuovat haasteita diagnostiikkaan ja periytyvyyden todennäköisyyksien ennustamiseen seuraavissa sukupolvissa. Epätyypilliset periytymistavat on siis otettava huomioon mm. perinnöllisyysneuvonnassa.

Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat liittyvät mitokondrioiden DNA:han, Y-kromosomiin ja tietyllä tapaa leimattujen geenien periytymiseen. Muita tärkeitä epätyypillisiä periytymisen mekanismeja ovat toistojaksomutaatiot (tai nk. dynaamiset mutaatiot) ja X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio.

1. Miten mitokondrioiden sisällä oleva DNA periytyy?

Tumassa olevien kromosomien lisäksi perimäainesta eli DNA:ta on myös mitokondrioissa, jotka ovat solujen energia- ja aineenvaihdunnalle elintärkeitä soluelimiä. Mitokondriaalinen DNA käsittää noin prosentin perimämme kokonaismäärästä (16 569 emäsparia vs. 3 609 003 417 emäsparia).

Kehittyvä yksiö perii mitokondriot ja niiden sisältämän mitokondriaalisen DNA:n lähes poikkeuksetta vain äidiltään. Tämä johtuu siitä, että siittiössä on huomattavasti vähemmän mitokondrioita kuin kypsässä munasolussa (noin 50-75 kpl vs. 100 000). Näin ollen siittiön mitokondriot jäävät lukumäärällisesti vähemmistöön hedelmöittyneessä munasolussa tai niitä ei päädy hedelmöityksen yhteydessä lainkaan munasoluun. Lisäksi on havaittu, että hedelmöityksen yhteydessä munasoluun mahdollisesti päätyneet siittiöiden mitokondriot häviävät toistuvien solunjakautumisten aikana alkion kehittyessä.

1.1 Milloin mitokondrion DNA:ssa oleva geneettinen muutos johtaa sairauteen?

Mitokondrion DNA on tumassa olevaa DNA:ta herkempi DNA:n emäsjärjestyksen muutoksille, mutaatiolle. Osa näistä mutaatioista saattaa häiritä mitokondrion geenistä valmistettavien geenituotteiden toimintaa niin, että ne altistavat yksilön mitokondriosairaudelle. Mitä enemmän yksilöllä on mitokondrioita, joiden DNA:ssa on tiettyä sairautta aiheuttavaa mutaatiota, sitä todennäköisemmin henkilö sairastuu ko. mitokondriosairauteen. Tällainen mitokondriosairautta aiheuttava mutaatio voi olla a) peritty äidin mitokondrioista tai b) se voi olla syntynyt sattumalta varhaisen alkion kehityksen aikana ja on uusi nk. de novo-mutaatio.

De novo-mutaatioista voit lukea kohdasta DNA:n emäsjärjestyksen muutokset.

Mitokondrion DNA:n mutaatiosta johtuvia sairauksia/oireyhtymiä tunnetaan useita kymmeniä. Eräät esimerkit niistä ovat Leighin oireyhtymä ja Kearns-Sayren oireyhtymä. Osa mitokondriosairauksista todetaan jo ennen syntymää ja niiden oireet ovat vakavia, osa puhkeaa myöhemmin elämän aikana lievemmin oirein. Ne patogeeniset mutaatiot, jotka vaarantavat merkittävästi mm. mitokondrioiden energiantuotantokykyä tai muita aineenvaihdunnallisia tehtäviä, aiheuttavat kaikkein vaikeimpia oireita. Etenkin aivot, luustolihakset ja maksa tarvitsevat runsaasti mitokondrioiden tuottamaa energiaa perustoimintoihinsa, minkä vuoksi monet mitokondriosairauksien oireista ilmenevät näiden kudosten kautta.

1.2 Miten mitokondrion DNA:sta johtuvat sairaudet periytyvät?

Käytännössä isän mitokondrion DNA:ssa olevat mahdolliset patogeenisen mutaatiot eivät siirry hänen lapsilleen, sillä kehittyvässä alkiossa on eniten äidin mitokondrioita. Niinpä mitokondrion DNA:ssa olevasta mutaatiosta johtuvat sairaudet peritään äidiltä. Äiti ei aina ole tietoinen mitokondriosairaudestaan, jos se on lieväoireinen tai oireeton. Tällöin lapsi, jolla on mitokondriosairaus, voi syntyä perheeseen täysin ennalta aavistamatta.

a) Äiti, joka sairastaa mitokondrion DNA:n vauriosta johtuvaa sairautta, voi siirtää sairautensa/oireyhtymän lapselleen, jos alkioon päätyy runsaasti mitokondrioita, joiden DNA:ssa on ko. sairauteen/oireyhtymään johtavia mutaatioita. Toisaalta on myös mahdollista, että äiti, jolla on mitokondriosairaus, synnyttääkin terveen lapsen. Tällöin hedelmöitykseen osallistuneeseen munasoluun on päätynyt enemmän niitä mitokondrioita, joiden perimässä ei ole sairautta/oireyhtymää aiheuttavia mutaatioita.

b) Äiti, jolla ei ole todettu mitokondrion perimästä johtuvaa sairautta, voi kuitenkin saada myös lapsen, jolla on mitokondriosairaus. Tässä tapauksessa munasoluun on päätynyt runsaasti mitokondrioita, joissa on patogeeninen mutaatio, siitäkin huolimatta, että ne ovat vain pieni vähemmistö äidin omia mitokondrioita, tai kun nämä mutaatiot ovat syntyneet uusina de novo-mutaatioina hedelmöityksen aikaan. Ratkaisevaa molemmissa tapauksissa a) ja b) siis on, kuinka paljon hedelmöittyneessä munasolussa tai varhaisvaiheen alkiossa on mitokondrioita, joiden DNA:ssa on patogeenisiä mutaatioita ja kuinka nämä mitokondriot lukumäärällisesti lisääntyvät eri puolille kehittyvän ja kasvavan yksilön kehoa.

Mitokondriosairaudet voivat aiheutua myös tuman geeneistä olevista mutaatioista. Tämä johtuu siitä, että tuman geenit koodaavat runsaasti mitokondrioiden toimintaan ja rakenteeseen tarvittavia geenituotteita, joilla on suuri merkitys mm. elimistön energiantuotantokyvylle ja lukuisille aineenvaihduntareiteille. Mitokondriosairaudet, jotka liittyvät kromosomaalisen DNA:n geeneihin, periytyvät tavanomaisten periytymissääntöjen mukaisesti. Useimmat näistä mitokondriosairauksista periytyvät resessiivisesti eli peittyvästi.

2. Mitä on geneettinen leimautuminen?

Yleensä sekä isältä että äidiltä perittyjä geenejä käytetään yhtä paljon molemmista vastinkromosomeista. Perimässä on kuitenkin pieni joukko geenejä, noin 100, joista normaalisti vain toista vanhemmalta perittyä geeniä luetaan. Toiselta vanhemmalta peritty geeni inaktivoidaan tai ns. hiljennetään geneettisten leimojen avulla. Tätä ilmiötä kutsutaan geneettiseksi leimautumiseksi (engl. genomic imprinting). Leimautumisen kautta säädeltävät geenit osallistuvat erityisesti alkion ja sikiön kasvun ja kehityksen säätelyyn.

2.1 Milloin ja miten geenejä leimataan?

Leimautuminen tapahtuu sukusoluissa jo sukusolujen kehityksen aikana. Tällöin tietyt entsyymit liittävät kemiallisia ryhmiä pieneen osaan munasolun ja siittiön geenejä tai näiden geenien säätelyalueita. Munasolussa noudatetaan näiden tiettyjen geenien osalta äidin geenien leimautumisperiaatteita ja siittiössä isän perintötekijöiden leimautumissääntöjä. Kun sukusolut yhdistyvät hedelmöityksessä, isältä ja äidiltä perityt leimatut geenit alkavat vaikuttaa yhdessä kehittyvässä alkiossa. Toisista geeneistä luetaan siis isän versiota, toisista äidin vastinetta.

2.2 Mikä merkitys leimatuilla geeneillä on syntyvälle lapselle?

Hedelmöityksen tapahduttua nämä isältä ja äidiltä saadut kemialliset leimat usein säilyvät kehittyvässä alkiossa ja ne myös monistetaan kaikkiin yksilön uusiin soluihin, paitsi hänen sukusoluihinsa. Koska geneettinen leimautuminen jättää DNA:n lukukoneistolle vain toisen, leimaamattoman, vastingeenin luentakykyiseksi, mutaatio aktiiviseksi jätetyssä geenissä tai sen puuttuminen, esimerkiksi deleetion vuoksi, voi johtaa perinnölliseen sairauteen tai oireyhtymään. Aina tavanomaisen geenin emäsjärjestyksen ts. sekvenssin löytyminen perimäntutkimuksissa ei siis takaa geenin aktiivisuutta ja käyttöä geenituotteiden valmistamiseksi.

Mutaatiot sukupuolisidonnaisesti leimatuissa geeneissä tai mutaatiot leimautumisesta vastaavissa geeneissä (nk. leimauskeskusmutaatiot), voivat siis edesauttaa tiettyjen resessiivisesti eli peittyvästi periytyvien sairauksien ilmenemistä. Aiheesta lisää alla.

2.3 Mitä voi tapahtua, jos geeni on poikkeavasti leimautunut tai se puuttuu?

Jos yksilön geenien ja/tai niihin liittyvien DNA-alueiden leimautuminen on jostakin syystä häiriintynyt, seurauksena voi olla erilaisia sairauksia tai oireyhtymiä, toistuvia keskenmenoja tai hedelmättömyyttä.

Esimerkiksi kromosomissa 15 ja 11 on alueita, joissa poikkeava leimautuminen voi johtaa tiettyihin kehitysvammaoireyhtymiin. Tavallisesti kromosomissa 15 sijaitsevaa UBE3A-nimistä geeniä luetaan aivoissa vain äidiltä peritystä kromosomista 15. Isän UBE3A-geeni on hiljennetty. Jos lapsella on äidiltä perityssä kromosomissa 15 deleetio, joka poistaa UBE3A-geenin, seurauksena tästä on Angelmanin oireyhtymä.

Tarkemmin kromosomialueiden 15 ja 11 leimautumisesta, niihin liittyvistä kehitysvammaoireyhtymistä ja niiden periytyvyydestä voit lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta; Angelmanin oireyhtymä, Prader-Willin oireyhtymä, Russel-Silverin oireyhtymä ja Beckwith-Wiedemannin oireyhtymä.

Joskus tietyn geenin leimautumisen muutos voi johtua nk. leimauskeskusmutaatiosta. Leimauskeskuksen mutaatiot ovat erittäin harvinaisia, mutta silti mahdollisia. Niiden yleisyydeksi esimerkiksi kaikista Angelmanin ja Prader-Willin oireyhtymätapauksista on arvioitu olevan alle 5 %:n luokkaa.

2.4 Periytyykö tietty geneettinen leimautumistapa seuraavalle sukupolvelle?

Geneettinen leimautuminen puretaan ja uudelleen ohjataan kehittyvän yksilön sukusolujen kantasoluissa. Näin ollen geneettiset leimat eivät periydy seuraavalle sukupolvelle, mutta säilyvät ja vaikuttavat siis yksilön kaikissa muissa solutyypeissä eli somaattisissa soluissa.

Perimää ja perinnöllisyyttä tarkasteltaessa on siis aina huomioitava, ettei DNA:han kirjoitettu emäsjärjestys ole ainut tekijä, joka ohjaa kehitystä ja ominaisuuksiamme. Myös mm. geneettisten leimojen tarkastelu on tärkeää.

3. Mitä ovat toistojaksomutaatiot tai nk. dynaamiset mutaatiot?

Ihmisen normaaliin perimään kuuluu monia peräkkäisiä kolmen emäksen jaksoja, jotka toistuvat lukuisia kertoja DNA:ssa. Kun näiden toistojaksojen lukumäärä ylittää tietyn kynnysarvon, kyseinen perimän alue muuttuu epävakaaksi. Epävakaita toistojaksoja kutsutaan esimutaatioiksi. Ne voivat laajeta edelleen, josta seurauksena voi olla täysimittaisen toistojaksomutaatio ja sen aiheuttama sairaus tai oireyhtymä.

3.1 Miten toistojaksomutaatiot periytyvät ja voivatko ne aiheuttaa sairauksia/oireyhtymiä?

Isä tai äiti, jolla on epävakaa toistojaksomutaatio perimässään, voivat siirtää toistojakson jälkeläiselleen. On vaikea ennustaa mitä toistojaksomutaatio aiheuttaa jälkeläisessä, koska toistojaksot ovat dynaamisia, eikä niiden käyttäytymistä voida aina ennustaa. Täten on vaikea arvioida mahdollisen toistojaksosairauden ilmentymistä ja vaikeusastetta.

Esimerkkejä toistojaksosairauksista tai -oireyhtymistä ovat mm. fragiili X-oireyhtymä, Huntingtonin tauti ja Myotoninen dystrofia tyypit 1 ja 2. Valtaosa kaikista toistojaksosairauksista periytyy autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti, mutta esimerkiksi fragiili X-oireyhtymä periytyy X-kromosomissa resessiivisesti eli peittyvästi.

4. Mitä tarkoittaa X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio?

X-kromosomin inaktivaatio tapahtuu vain naissukupuolella. Siinä naisen perimässä olevista kahdesta X-kromosomista toinen jää geenien luennan suhteen aktiiviseksi ja toinen X-kromosomi ”hiljennetään” eli inaktivoidaan. Useimmiten X-kromosomin inaktivaatio on tasapuolista: isältä ja äidiltä perityistä X-kromosomeistä puolet inaktivoidaan ja puolet jää aktiivisiksi (50 % & 50 %). X-kromosomin inaktivaatio takaa, että molemmilla sukupuolilla on käytössään yhtäläinen määrä X-kromosomaalisia geenejä. Miehellähän on tavallisesti perimässään vain yksi X-kromosomi. (ks. Kromosomit-osio; kuva 5.)

Vinoutunut X-kromosomin inaktivaatio (eng. X-chromosome inactivation skewing, XCI skewing) tarkoittaa tilannetta, jossa toista X-kromosomia käytetäänkin geenituotteiden valmistamiseen merkittävästi enemmän kuin toista. Esimerkiksi isältä perittyä X-kromosomia saatetaan lukea 90 %:sesti ja äidiltä perittyä vain 10 %:sesti.

X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio voi olla solu- ja kudosspesifistä sekä ilmetä tietyssä kehitysvaiheessa tai iässä. Ilmiön vaikutukset riippuvat myös siitä miten merkittävään geeniin ja kudokseen vinoutunut X-kromosomin inaktivaatio on kohdistunut ja seuraako siitä soluille valintapaineita tai -etua.

4.1 Miten X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio voi vaikuttaa sairauksien tai oireyhtymien syntyyn?

Naisilla X-kromosomissa periytyvät sairaudet/oireyhtymät eivät tule aina esiin, koska naissukupuolella on tavallisesti kaksi X-kromosomia perimässään. Niinpä geenin mutaatio toisessa X-kromosomissa ei välttämättä johda oireisiin tai ominaisuuden puuttumiseen, koska toisen X-kromosomin geenistä, jossa ei ole mutaatiota, voidaan tuottaa riittävästi biologisesti aktiivista geenituotetta yksilöön. Joskus naisilla voi kuitenkin ilmetä X-kromosomissa periytyvä sairaus, ja tällöin ilmiön taustalla voi olla X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio. Tällöin patogeenistä geenimuunnosta luetaankin merkittävästi enemmän kuin naisen tavanomaista X-kromosomin vastingeeniä. Näin oireettoman tai lieväoireisen geenimuunnoksen kantajuuden sijaan naisella ilmeneekin vaikeampia oireita. Merkittävä vinoutuma voi syntyä esimerkiksi silloin kun X-kromosomia, jossa on patogeeninen geenimuutos, luetaan 90 % ja toista kyseisen geenin suhteen normaalia X-kromosomia vain 10 %. Tärkeää on tässäkin tapauksessa ymmärtää, että tämänkaltainen X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio ja patogeenisen geenin ilmentyminen on tapahduttava kudoksessa, joka on sairauden oireiden kannalta kriittinen.

Joskus äidin X-kromosomaalinen ja resessiivisesti periytyvä oireita aiheuttava geenimutaatio, ilmeneekin yllättäen tyttäressä, vaikka tällaiset geenimuutokset johtavat pääasiassa vain pojilla sairauden/oireyhtymän. Syynä ilmiöön on X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio. Tällöin mutatoitunut geenivariantti toimiikin aktiivisesti tyttären soluissa.

X-kromosomin vinoutunutta inaktivaatiota on havaittu mm. Rettin-oireyhtymässä, Klinefelterin oireyhtymässä, autismissa ja joissakin syövissä ja autoimmuunisairauksissa. Miten X-kromosomin vinoutunut inaktivaatio johtaa kussakin sairaudessa/oireyhtymässä oireisiin, on osin epäselvää.

5. Mitä on uniparentaalinen disomia, UPD?

Uniparentaalinen disomia (UPD) on harvinainen kromosomimuutos. Siinä tietyt vastinkromosomit ovatkin peräisin samalta vanhemmalta, joko isältä tai äidiltä, eikä molemmilta vanhemmilta, kuten normaalisti. UPD syntytapoja on useita (ks. kuva 12 alla): siihen voi liittyä trisomian purkautuminen (engl. trisomic rescue) tai sekä isän että äidin meioosissa eli sukusolujen jakautumisessa poikkeavasti muodostuneiden sukusolujen kohtaaminen hedelmöityksessä. Useimmiten UPD syntyy, kun hedelmöitykseen osallistuu disominen sukusolu eli sukusolu, jolla on yhden vastinkromosomin sijaan poikkeuksellisesti kaksi jotakin tiettyä vastinkromosomia.

UPD luokitellaan edelleen vanhemmalta perityn uniparentaalisen kromosomin mukaan joko uniparentaaliseksi isodisomiaksi tai heterodisomiaksi. Isodisomiassa molemmat yksilöön jääneet kromosomit ovat samanlaiset, koska ne ovat kopioita toisen vanhemman toisesta vastinkromosomista. Heterodisomiassa yksilön kromosomiparin kromosomit poikkeavat toisistaan, koska ne ovat kopioita toisen vanhemman kromosomiparin kummastakin kromosomista. Heterodisomia käsittää yleensä 66 % ja isodisomia 33 % kaikista UPD-tapauksista.

5.1 Mitä käytännön merkitystä UPD:llä voi olla?

UPD voi kohdistua ihmisen kaikkiin 23:een eri vastinkromosomiin. Useimmissa tapauksissa UPD ei aiheuta perimässä haittaa, mutta toisinaan se voi tuoda ilmi lapsessa jonkin autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi periytyvän sairauden/oireyhtymän, jonka aiheuttavaa geenimuutosta vain toinen vanhempi oireettomana kantaa. Esimerkiksi suomalaiseen tautiperintöön kuuluva rusto-hiushypoplasia voi periytyä UPD:n kautta.

UPD voi johtaa myös kehitysvammaoireyhtymään geneettisen leimautumisen (engl. imprinting) välityksellä (ks. yllä). Jos molemmat vastinkromosomit peritään poikkeuksellisesti UPD:n vuoksi vain toiselta vanhemmalta ja kyseisen kromosomin jokin tietty geeni onkin leimattu ja siten hiljennetty inaktiiviseksi, lopputulos on sama kuin geeniä ei olisi perimässä ollenkaan. Toisin sanoen DNA:n lukukoneisto voi olla täysin ”sokea” tietyllä tavalla leimatuille geeneille, vaikka geenit olisivatkin perimässä. Ei siis ole yhdentekevää kummalta vanhemmalta vastinkromosomit peritään UPD:ssä ja vielä, kumman vanhemman geenileimat UPD-kromosomien geeneissä ovat.

Esimerkkejä oireyhtymistä, jotka voivat johtua UPD:stä ovat Prader-Willin oireyhtymä, jonka aiheuttaa äidiltä peräisin olevan kromosomin 15 tietyn alueen (11q2-q13) UPD; Angelmanin oireyhtymä, jossa UPD kohdistuu isän kromosomiin 15; Russel-Silverin oireyhtymä, jossa kromosomin 7 UPD on äidiltä peräisin ja Beckwith-Wiedemannin oireyhtymä, jonka taustalla on isältä peritty kromosomin 11 UPD.

Harvinaiskeskus Norio tarjoaa kaikille valtakunnallista ja ilmaista keskustelutukea ja ohjausta perinnöllisyyteen ja harvinaisiin sairauksiin liittyvissä asioissa. Lisää tietoa perinnöllisyyshoitajan palveluistamme löydät osiosta Keskustelutuki ja ohjaus.

Takaisin sisällysluetteloon.

Päivitetty marraskuussa 2021 ja helmikuussa 2022.