DNA:n emäsjärjestyksen muutokset

Lääketieteessä mutaatio tarkoittaa DNA-muutosta, joka aiheuttaa sairauden.

Mitä DNA:n emäsjärjestyksen muutokset ovat?

DNA:n sekvenssin eli emäsjärjestyksen (A, C, T, G) muutoksia kutsutaan DNA-varianteiksi tai mutaatioiksi. Emäsjärjestyksen muutos voi osua joko geeniin, geenin säätelyalueeseen tai muuhun nk. ei-koodaavaan alueeseen DNA:ssa. DNA-variantit ovat vaikutukseltaan etupäässä neutraaleja ts. niillä ei ole merkittävää vaikutusta jonkin geenituotteen tavanomaiseen toimintaan. Molekyylibiologiassa mutaatioksi kutsutaan usein geenimuutosta, joka muuttaa jonkin geenituotteen toimintaa. Lääketieteessä mutaatio-termiä sensijaan käytetään siinä yhteydessä, kun emäsjärjestyksen muutos aiheuttaa jonkin sairauden. Tässä kirjoituksesta kaikista DNA-sekvenssin eli emäsjärjestyksen muutoksista käytetään yksinkertaisuuden vuoksi pääasiassa termiä mutaatio – riippumatta siis siitä, mitä vaikutusta tästä muutoksesta on yksittäisen solun toiminnolle tai yksilölle.

DNA-emäsjärjestyksen muutokset ovat suhteellisen tavallisia perimässämme, eikä niistä yleensä ole haittaa; ne luovat yksilöiden välille eroja ja ovat osa elämää. DNA:n sekvenssimuutosten synty on jopa välttämätöntä: osa niistä takaa kehossamme tiettyjä elintärkeitä toimintoja. Esimerkiksi ilman puolustusjärjestelmän soluissa tapahtuvia emäsjärjestyksen muutoksia, kehomme ei pystyisi tuottamaan tehokkaita vasta-aineita mm. infektiotauteja vastaan. Myös sukusolujen jakautumisen yhteydessä tapahtuu tekijäinvaihduntaa (crossing-over), jonka tuloksena sukusolujen perimän sisältö vaihtelee sukusolujen välillä, ja siksi olemme kaikki erilaisia. DNA:n emäsjärjestyksen muutokset kuuluvat siis elämään. Osa niistä on hyödyllisiä tai jopa välttämättömiä, osa ei vaikuta elämäämme mitenkään, mutta pieni osa mutaatioista voi olla myös haitallisia.

Mutaatioiden koko, laatu, syntytapa ja periytyvyys vaihtelevat. Mutaatiot voivat käsittää vain yhden emäksen tai olla monien tuhansien tai joskus jopa miljoonien emäsparien mittaisia. Kun mutaatiot ovat kooltaan niin suuria, että ne heijastuvat kromosomin rakenteeseen, puhutaan kromosomitason mutaatiosta tai kromosomimutaatioista. Kromosomitason mutaatioita on olemassa useita erilaisia ja niistä löytyy lisää tietoa kohdasta: Kromosomitason mutaatiot.

Mitä haitallisista mutaatioista voi seurata?

Mutaatiot, joista seuraa poikkeavasti tuotettuja geenituotteita, voivat uhata solujen ja kudosten normaalia toimintaa, yksilön kasvua ja kehitystä. Mutaation vuoksi geenituote voi toimia epänormaalisti (liian aktiivisesti, passiivisesti tai ei ollenkaan) tai sitä tuotetaan soluun poikkeava määrä (liian paljon, vähän tai ei ollenkaan). Haitallinen geenimuutos voi ilmetä yksilössä hyvin eri tavoin, esimerkiksi heikentyneenä puolustusjärjestelmän toimintana, syöpänä tai harvinaisena sairautena tai oireyhtymänä.

Harvinaiskeskus Norion vertaistukikoordinaattori Sanna Kalmari ja perinnöllisyyshoitaja Ulla parisaari pohtivat blogi-kirjoituksessaan ”Virhe, muutos, mutaatio vai poikkeama?” mitä erilaisia merkityksiä on termeillä geeni- tai kromosomivirheet, -poikkeamat, -muutokset ja -mutaatiot.

Perinnöllisistä sairauksista/oireyhtymistä voit halutessasi lukea lisää osiosta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Miten mutaatiot syntyvät?

Mutaatioita voivat aiheuttaa solunsisäiset ja/tai solun ulkopuoliset tekijät. Mutaatioita voi syntyä sukusolujen kantasoluihin nk. ituradan soluihin tai somaattisiin eli hedelmöityksen jälkeen kehittyneisiin soluihin. Emme voi vaikuttaa mutaatioiden syntyyn ts. siihen milloin, mihin tai miten niitä tapahtuu. Mutaatiot syntyvät siis sattumalta tiettyyn alueeseen perimässä esimerkiksi solunjakautumisen aikana tai tietyissä aineenvaihduntareaktioissa. Solunsisäisistä mutaatioista ja niiden syntytavoista voit lukea lisää alla olevista kappaleista.

Kuinka paljon mutaatioita syntyy yhden sukupolven aikana?

Mutaationopeus vaihtelee geenin, solutyypin, sukupuolen ja iän mukaan. Esimerkiksi sukusoluissa tapahtuu mutaatioita vähemmän kuin kaikissa muissa elimistön niin kutsutuissa somaattisissa soluissa. Lisäksi mitokondrioiden sisällä oleva DNA on alttiimpi mutaatioille kuin tuman sisällä oleva kromosomaalinen DNA. Tämän vuoksi perimään syntyvien mutaatioiden määrää on vaikea arvioida. Joidenkin arvioiden mukaan vastasyntyneellä on noin 30-80 uutta geenimutaatiota vanhempiinsa verrattuna. Tämä on vähän, kun ajattelee geeniemme (noin 19 900 – 46 000) kokonaismäärää ja noin 3,6 miljardia emäsparia, josta perimämme muodostuu. Solujen DNA:n kirjoitus- ja lukukoneiston tarkkuus on siis hämmästyttävän herkkä havaitsemaan ja myös jossain määrin korjaamaan kirjoitusvirheitä, jotka syntyvät erilaisissa solunsisäisissä prosesseissa.

Voiko mutaatioiden syntyyn vaikuttaa?

Mutaatioiden syntyyn eri soluissa eri puolilla kehoa pystyy jonkin verran omilla toimillaan ja elintavoillaan vaikuttamaan. Esimerkiksi aurinkorasvan käyttö suojaa ihosolujen perimää auringon ultraviolettisäteilyn vaikutuksilta ja tupakan savun välttäminen suojaa keuhkosoluja savun kemikaalien mutaatioita aiheuttavilta vaikutuksilta. Lukumäärällisesti mutaatioita on todennäköisesti siis vähemmän niillä henkilöillä, jotka altistuvat vähän genotoksisille eli perimää vaurioittaville tekijöille, kuin niillä ihmisillä, jotka altistuvat niille usein ja runsaasti. Mutaatioiden syntypaikkaan genomissa ei kukaan voi kuitenkaan vaikuttaa. Joskus mutaatiot syntyvät geeneihin, joskus DNA:ssa oleviin ei-koodaaviin alueisiin, joiden osuus perimästämme käsittää jopa 98 %. Mutaatioiden osuminen ei-koodaaviin alueisiin selittää osittain myös sen, miksei mutaatioista ole yleensä suurempaa haittaa yksilölle.

DNA:n emäsjärjestyksen muutokset ovat osa elämäämme, eikä niistä useimmissa tapauksissa ole siis haittaa tai hyötyä. Tämä erotuksena tietenkin niille luonnollisille elimistössämme tapahtuville DNA:n emäsjärjestystä muuttaville prosesseille, jotka mm. ylläpitävät puolustusjärjestelmämme tehokasta toimintaa tai tekevät yksittäisistä sukusoluistamme ainutlaatuisia.

Milloin mutaatiot syntyvät?

Mutaatiot voivat olla synnynnäisiä tai ne ovat syntyneet joskus myöhemmin elämän varrella. Synnynnäisiksi mutaatioiksi luokitellaan ne mutaatiot, jotka ovat osa hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun perimää, ovat saanet alkunsa hedelmöityksessä tai hyvin pian sen jälkeen varhaisen alkion kehityksen aikana. Kun mutaatiot ovat läsnä hedelmöityksessä tai kun ne syntyvät elämän ensimetreillä, ne monistuvat kasvavan yksilön jokaiseen soluun, tai ainakin suurimpaan osaan niistä (ks. Mosaikismi).

Myöhemmin elämän varrella soluihin ja kudoksiin kertyneet mutaatiot siirtyvät myös solun jakautuessa sen tytärsoluihin. Kun jollekin kehon alueelle kertyy ajan myötä paljon soluja, joissa on solujen toimintaan vaikuttavia mutaatioita, henkilölle voi ajansaatossa puhjeta erilaisia oireita. Jos tällainen mutaatio johtaa normaalia vilkkaampaa solunjakautumiseen jossakin kudoksessa, henkilölle voi kehittyä esimerkiksi syöpä tai hyvänlaatuisia kasvaimia. Tällaiset somaattiset mutaatiot eli ei-sukusoluissa tapahtuneet mutaatiot eivät luonnostaan periydy seuraavalle sukupolvelle. Sen sijaan sukusoluihin tai sukusolujen kantasoluihin osuessaan mutaatiot voivat siirtyä jälkeläisille.

Miten mutaatiot voivat periytyä?

Läheskään kaikki mutaatiot eivät periydy. Vain mutaatiot, jotka ovat hedelmöitykseen osallistuneessa sukusolussa voivat siirtyä seuraavaan sukupolveen. Toisin sanoen vain sukusoluissa olevat synnynnäiset mutaatiot tai sinne yksilön elinaikana syntyvät mutaatiot voivat periytyä mahdollisille jälkeläisille ja siitä eteenpäin. Jos mutaatio johtaa hyvin vaikeaan sairauteen, voi olla, ettei henkilö pysty saamaan biologisia lapsia. Täten vaikeimpien mutaatioiden periytyminen saattaa estyä. Muissa somaattisissa soluissa eli muissa kuin sukusoluissa olevat ns. somaattiset mutaatiot eivät luontaisesti periydy.

Mitä ovat de novo-mutaatiot?

Jos mutaatio on syntynyt vain siinä sukusolussa, munasolussa tai siittiössä, josta uusi yksilö on saanut alkunsa, tai hyvin pian hedelmöityksen jälkeen, tätä geneettistä muutosta kutsutaan uudeksi de novo-mutaatioksi. (De novo on latinaa ja tarkoittaa uutta). Perinnöllisyystutkimuksissa de novo-mutaation aiheuttama sairaus/oireyhtymä löytyy siis vain potilaalta, ei hänen vanhemmiltaan, mahdollisilta sisaruksiltaan, isovanhemmiltaan tai muilta sukulaisilta.

Mikä on patogeeninen mutaatio?

Kun harvinaisen taudin/oireyhtymän diagnoosia etsittäessä löytyy asiaan mahdollisesti vaikuttava mutaatio tai mutaatioita, on niitä tapana luokitella eri tavoin. Patogeeniseksi mutaatioksi kutsutaan sellaista mutaatiota, josta seuraa tietty oirekirjo ts. sairaus/oireyhtymä, joka on samankaltainen kaikilla henkilöillä, joilla tämä mutaatio on perimässään. Patogeeninen mutaatio häiritsee siis merkittävästi solujen toimintaa. Se voi olla joko synnynnäinen tai myöhemmin elämän aikana syntynyt DNA:ssa tapahtunut muutos.

Jotta patogeenisen mutaation aiheuttamat oireet ilmenevät, mutaation on oltava kudoksessa, jolla on sairauden/oireyhtymän kannalta merkitystä. Esimerkiksi keskushermostoon liittyvä sairaus ilmenee vain, jos patogeeninen mutaatio on keskushermossa ilmentyvässä geenissä ja keskushermoston soluissa.

Tällainen tilanne on esimerkiksi PPT1-geenien synnynnäisessä mutaatiossa, jolloin PPT1-geenien mutaatiot esiintyvät hermoston kaikissa soluissa ja se johtaa etenevään hermoston rappeutumiseen ja siitä johtuviin vakaviin oireisiin. Muissa kudoksissa, joissa PPT1-geenituotteen merkitys on vähäisempi, tämän geenin mutaatiosta ei ole merkittävää haittaa. Molemmilta vanhemmilta peritty PPT1-geenin mutaatio johtaa etenevään keskushermostoa rappeuttavaan oireyhtymään, infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi (INCL). PPT1-geenin mutaatio johtaa lapsen varhaiseen kuolemaan. Lisää tietoa tästä oireyhtymästä löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta Diagnoosikohtaista tietoa: INCL – Infantiili neuronaalinen seroidilipofuskinoosi.

Taulukossa 1 on esimerkkejä yksittäisten geenien mutaatioista, jotka johtavat tiettyyn harvinaiseen sairauteen tai oireyhtymään.

Lisää perinnöllisistä sairauksista ja niihin liittyvistä mutaatiosta voit lukea halutessasi kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

 

””
Taulukko 1. Esimerkkejä muutamista geeneistä, niiden tuottamien geenituotteiden tehtävistä soluissa sekä sairauksista, jotka johtuvat ko. geenin mutaatiosta. Geenien nimeämiskäytäntö vaihtelee.

Millaisia eri mutaatiotyyppejä on olemassa ja mitä ne aiheuttavat?

Erilaisia mutaatiotyyppejä on useita ja niistä jokaisella on omat vaikutuksensa valmiin geenituotteen rakenteeseen ja toimintaan. Saman geenin eri mutaatiotyypeillä saattaa olla erilainen vaikutus sairauden/oireyhtymän oireiden laatuun ja oirekirjoon. Erilaisten mutaatiotyyppien nimiin saattaa törmätä eri yhteyksissä. Taulukossa 2 on esitelty eri mutaatiotyypit ja annettu esimerkkejä niiden seurauksista DNA:han ja geenituotteeseen (ks. myös taulukko 3).

Kromosomitason mutaatioista voit lukea lisää Kromosomitason mutaatiot-osiosta.

””
Taulukko 2. Tavallisimmat mutaatiotyypit ja niiden vaikutukset geenituotteisiin.

Miksi emäsjärjestyksen muutos ei aina vaikuta geenituotteeseen?

Kaikki emäsjärjestyksen muutokset eivät tule näkyviin itse valmiissa geenituotteessa. Esimerkiksi proteiinirakenteisten geenituotteiden kohdalla emäsjärjestyksen muutos voi mahdollisesti muuttaa proteiinin aminohapporakennetta ilman, että valmiin proteiinituotteen toiminta muuttuu tavanomaisesta.

Proteiinit rakentuvat aminohapoista – aivan samoin kuin helminauha koostuu yksittäisistä, tietyssä järjestyksessä asetelluista helmistä. Aminohapot on puolestaan kirjoitettu DNA:han kolmen peräkkäisen emäksen, kuten esimerkiksi AAA, CAG, CAA jne., avulla. Tästä kolmen emäksen jaksosta käytetään nimitystä kodoni.

Niitä aminohappoja varten, joita elimistö pystyy itse valmistamaan, on olemassa perimässä yksi tai useampi kodoni. Jos kodonin emäksistä jokin emäs vaihtuu geenituotteen valmistuksen yhteydessä toiseksi, tämä emäksen muutos DNA:ssa ei välttämättä johda poikkeavan aminohappoketjun ja/tai proteiinirakenteen syntymiseen, koska samaa aminohappoa varten on olemassa useita kolmen emäksen jaksoja eli kodoneita. Jos kodoni on vaihtunut toista aminohappoa koodaavaksi, tämä aminohappo voi vastaavasti olla rakenteeltaan hyvin samankaltainen alkuperäiseen nähden niin, ettei siitä ole haittaa itse valmiin geenituotteen (tässä proteiinin) rakenteelle tai toiminnalle.

Osittain näiden kahden syyn vuoksi kaikki proteiinin rakenteeseen kohdistuvat mutaatiot eivät ole haitallisia. Taulukossa 3 on annettu esimerkkejä siitä, miten aminohappoketjun rakenne voi muuttua, jos kolmen emäksen jaksossa eli kodonissa, tapahtuu muutos.

””
Taulukko 3. Esimerkkejä miten mRNA:n emäsjärjestyksen muutos voi vaikuttaa syntyvän aminohappoketjun ja siitä valmistuvan proteiinin rakenteeseen. Kun DNA:sta valmistetaan proteiinirakenteinen geenituote, ensin valmistuu lähetti-RNA eli mRNA-molekyyli transkriptio-nimisessä tapahtumasarjassa. Lähetti-RNA toimii valmistusohjeena translaatiossa aminohappoketjun valmistamiseksi. Varsinainen proteiini koostuu yksittäisistä ja toisiinsa liitetyistä aminohapoista. Lähetti-RNA:ssa tymiinin (T) tilalla on urasiili (U)-niminen emäs, jotta solun DNA:ta ja RNA:ta käyttävät koneistot pystyvät erottamaan DNA- ja RNA-molekyylit toisistaan.

Laajat DNA-muutokset voivat näkyä kromosomitasolla. Kromosomeista voit halutessasi lukea lisää osiosta Kromosomit ja kromosomitason mutaatioista voi lukea kohdasta Kromosomitason mutaatiot.

Perinnöllisistä sairauksista voi lukea lisää kohdasta Perinnölliset ja perimästä johtuvat sairaudet/oireyhtymät.

Takaisin sisällysluetteloon.

Päivitetty marraskuussa 2021 ja helmikuussa 2022.