Kleefstran oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 6.10.2022

ORPHA:261494
ICD-10: Q87.8
OMIM: 610253

Avainsanat: 9q34.3 mikrodeleetio-oireyhtymä, Kromosomin 9q34.3 deleetio-oireyhtymä, 9q subtelomeerinen deleetio-oireyhtymä

Lyhyesti

Kleefstran oireyhtymä on harvinainen geneettinen eli perimästä johtuva oireyhtymä. Sitä kuvastavat kehitysvammaisuus, lapsuuden aikainen hypotonia eli alentunut lihasjänteys, tietyt kasvonpiirteet, synnynnäiset sydämen, munuaisten sekä lievät poikien/miesten sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet. Joillakin voi esiintyä katatoniaa eli tietyntyyppinen lihasjäykkyystila ja/tai muita käyttäytymiseen liittyviä piirteitä. Kaikkia oireita ja löydöksiä ei välttämättä ole kaikilla henkilöillä, joilla oireyhtymä on. Oireyhtymän kliininen kuva vaihtelee oireyhtymän taustalla olevan perimänmuutoksen mukaan.

Oireet ja löydökset

Kleefstran oireyhtymän ensioireiden ilmenemisajankohta vaihtelee. Vauvan syntymäpaino on usein tavallista suurempi, ja puolelle kehittyy ylipainoa (50 % tapauksista) lapsuudessa. Hypotonia eli alentunut lihasjänteys voi hankaloittaa mm. syömistä. Monella pienellä lapsella todetaan refluksitauti, jossa ruokasulaa palaa takaisin ruokatorveen. Refluksitauti voi helpottaa iän myötä. Hypotonia voi viivästyttää myös liikunnallisten taitojen ja hienomotoriikan kehittymistä. Useimmat lapset oppivat kuitenkin kävelemään 2-3 ikävuoden iässä, mutta osa tarvitsee apua itsenäisissä perustoiminnoissa, kuten pukeutumisessa, peseytymisessä ja ruokailussa.

Kleefstranin oireyhtymässä kasvonpiirteille tyypillistä ovat mm. mikrokefalia eli pienipäisyys tai brakykefalia eli lyhytkalloisuus, keskikasvojen vajaakehitys, leveä otsa, epätavallisen muotoiset kulmakarvat, eteenpäin työntynyt leuka, suuri kieli, poikkeavat huulet ja korvat sekä lyhyt nenä, jossa on eteenpäin kallistuneet sieraimet. Joillakin voi esiintyä myös hammaspoikkeavuuksia. Kasvonpiirteet usein korostuvat iän myötä.

Kleefstranin oireyhtymässä voi ilmetä kehitysvammaisuutta, joka useimmiten on keskivaikeaa tai vaikeaa, mutta se voi olla myös lievää. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa myös tapauksia, joissa älykkyys on ollut lähes tavanomainen. Melkein kaikilla puheen kehitys on vakavasti viivästynyt. Etenkin puhuminen voi olla vaikeaa. Ne, jotka eivät osaa puhua tai joiden puheenkäyttö on hyvin rajoittunutta, voivat kuitenkin ymmärtää mitä heille sanotaan- Puheen ymmärtäminen onkin usein parempaa kuin itse puheen tuottaminen. Sanaton kommunikaatio esimerkiksi kuvien avulla onnistuu monilta. Toisaalta on myös niitä, jotka osaavat puhua ja kirjoittaa Kleefstranin oireyhtymästä huolimatta.

Epilepsiaa ilmenee lähes kolmasosalla (30 % tapauksista). Unihäiriöt ovat mahdollisia. Autistiset piirteet ilmaantuvat useimmiten jo lapsuudessa ja ne voivat hankaloittaa mm. sosiaalista kanssakäymistä ja kommunikointia. Nuoruudessa ja aikuisuudessa voi ilmetä myös käytöshäiriöitä, kuten aggressiivisuutta, tunteenpurkauksia, keskittymisvaikeuksia ja lievää itseään vahingoittavaa käyttäytymistä. Käyttäytymishäiriöille on olemassa usein jokin syy, joka on hyvä selvittää.

Murrosiän jälkeen voi ilmetä apatiaa eli innostumisen ja kiinnostuksen puutetta tai katatoniaa. Katatoniassa esiintyy usein psykomotorisia oireita ja toiminnanohjauksen häiriöitä, joita voidaan jaotella mm. seuraaviin ryhmiin; liikkeiden vilkastuminen, väheneminen tai estyminen sekä vaikeisiin tahdon häiriöihin. Katatonisessa tilassa tajunta säilyy yleensä normaalina. Kleefstran oireyhtymässä katatonisia piirteitä ovat etenkin käsivarsien jäykkyys ja toistuvat sormien liikehdinnät.

Perheet kuvaavat lapsiaan, joilla on Kleefstranin oireyhtymä, sosiaalisiksi, rauhallisiksi, rakastaviksi, ulospäinsuuntautuneiksi ja hauskuutta rakastaviksi henkilöiksi. Jokainen lapsi on oma persoonansa ja yksilö, joka on enemmän kuin hänellä oleva oireyhtymä.

Kleefstranin oireyhtymän muita löydöksiä voivat olla erilaiset synnynnäiset sydämen, munuaisten ja/tai virtsateiden rakennepoikkeavuudet. Munuaisiin liittyviä pulmia todetaan noin 10 % – 30 %:lla tapauksista. Pojilla/miehillä voi olla laskeutumattomat kivekset eli piilokivekset, pieni penis ja/tai hypospadia eli virtsaputken kehityshäiriö, jossa virtsa-aukko sijaitsee peniksen alapuolella. Myös aivoissa voi esiintyä rakenteellisia muutoksia, kuten esimerkiksi aivokurkiaisen puutos ja/tai poikkeavuutta aivojen kuorikerroksessa tai valkeassa aineessa. Toistuvat hengitystieinfektiot ja hengitysvaikeudet, vakava ummetus sekä kuulo- ja näköpulmat ovat myös mahdollisia.

Syy ja perinnöllisyys

Kleefstranin oireyhtymän aiheuttaa mikrodeleetio eli pieni kromosomialueen häviämä kromosomissa 9 (9q34.3) tai samalla kromosomialueella sijaitsevan EHMT1-geenin mutaatiot. Suurimmalla osalla todetaan perimän mikrodeleetio (yli 85 % tapauksista) ja noin neljäsosalla (25 %) patogeeninen eli oireyhtymää aiheuttava EHMT1-geenin mutaatio. Sekä kromosomideleetio että erilaiset EHMT1-geenin muutokset estävät normaalin EHMT1-geenituotteen ilmentämisen soluissa. EHMT1-geenistä tuotetaan normaalisti histoni-lysiini N-metyylitransferaasi-1-entsyymiä, joka muokkaa DNA:n rakenteeseen kiinnittyneiden histoni-proteiinien rakennetta ja täten osallistuu DNA:n rakenteen säätelyyn ja sitä kautta geenien ilmentymiseen. Entsyymin toiminta on välttämätöntä monien kudosten ja elinten normaalille kehitykselle.

Mikrodeleetio 9q34.3 näyttäisi olevan yhteydessä mikrokefaliaan, lyhytkasvuisuuteen, hengitystiekomplikaatioihin ja trakeomalasiaan eli henkitorven kasaan painumiseen uloshengityksen aikana, kun taas erilaiset EHMT1-geenin mutaatiot ja pienet (< 1 Mb) 9q34.3-kromosomialueen deleetiot on yhdistetty useammin toistuviin hengitystieinfektioihin, ylipainoon sekä käyttäytymishäiriöihin. Suuret deleetiot aiheuttavat tässä oireyhtymässä yleensä vakavammat oireet kuin kooltaan pienemmät DNA:n mutaatiot.

KMT2C-geenin mutaatio kromosomissa 7q36 voi johtaa Kleefstranin oireyhtymä tyyppi-2:een.

Oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Useimmat Kleefstranin oireyhtymätapaukset ovat syntyneet uuden ja sattumalta syntyneen niin kutsutun de novo-mutaation vuoksi. Tämä tarkoittaa sitä, ettei lapsi ole perinyt mutaatiota vanhemmiltaan vaan se on täysin uusi perheessä. De novo-mutaatiot voivat syntyä joko hedelmöitykseen osallistuneeseen sukusoluun, munasoluun tai siittiöön, tai pian hedelmöityksen jälkeen varhaisessa vaiheessa alkion kehitystä. De novo-mutaation toistumistodennäköisyys on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa kuitenkin myös perinnöllisiä Kleefstranin oireyhtymätapauksia. Näissä tapauksissa lapsi on perinyt Kleefstranin oireyhtymän sukusolumosaikismin tai vanhemman tasapainoisen 9q34.3 kromosomitranslokaation kautta. Lisätietoa sukusolumosaikismista ja kromosomitranslokaatioista löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta osiosta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen mahdollisen seuraavaa raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyysneuvojan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymän yleisyys on arvioitu olevan 1:120 000. Todennäköisesti Kleefstranin oireyhtymä on alidiagnosoitu. Joidenkin lähteiden mukaan diagnosoituja Kleefstranin oireyhtymätapauksia tunnetaan maailmalla noin 400. Oireyhtymä on yhtä yleinen molemmilla sukupuolilla.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oireyhtymän tyypillisiin kliinisiin tunnusmerkkeihin ja molekyylibiologisiin tutkimuksiin. DNA:n mikrosirututkimukset paljastavat mahdolliset duplikaatiot ja deleetiot ja FISH-tutkimuksia voidaan käyttää oireyhtymälle spesifin 9q34.3-deleetion havaitsemiseksi. Huomioitavaa kuitenkin on, ettei rutiini kromosomianalyysi välttämättä pysty tunnistamaan pieniä 9q34.3.kromosomialueen deleetiota. Kun oireyhtymä johtuu EHMT1-geenin muutoksesta, koko EHMT1-geenin sekvenssi eli emäsjärjestys on tutkittava oireyhtymän todentamiseksi. Samalla saadaan selville mikä EHMT1-geenin mutaatio ts. sekvenssivariantti on kyseessä.

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon oireyhtymät, joihin liittyy kehitysviiveitä, lapsuuden hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, normaalijakaumasta jälkeen jäänyttä pituuskasvua, erityispiirteitä kasvoissa ja käyttäytymisessä. Tällaisia oireyhtymiä ovat mm. Downin syndrooma, Pitt-Hopkinsin oireyhtymä, Smith-Magenisin oireyhtymä, Rettin oireyhtymä ja 2q23.1 mikrodeleetio-oireyhtymä.

Kleefstranin oireyhtymän hoito on oireiden mukaista ja moniammatillista. Esimerkiksi käyttäytymispulmat, epilepsia ja unihäiriöt hoidetaan parhaiksi todetuilla tavoilla. Hoidossa kehitysvammaisuuden erikoisosaajien ammattitaito on hyvin tärkeää. Elimelliset poikkeavuudet hoidetaan oireiden mukaisesti. Elämänmittainen seuranta on välttämätöntä mm. mahdollisten sydämen- ja munuaisten toimintaongelmien vuoksi. Mahdollisimman varhain aloitetut puhe-, toiminta- ja fysioterapiat ovat tarpeellisia ja auttavat lasta saavuttamaan oman kehityskapasiteettinsa erilaisissa taidoissa.

Ennuste

Eliniänodote vaihtelee. Varhaislapsuuden tai lapsuuden aikaiset sydänkomplikaatiot, hengitysvaikeudet ja hengitystieinfektiot voivat joissakin tapauksissa olla kohtalokkaita. Mahdollisten alkuvaikeuksien jälkeen useimmat voivat hyvin, eivätkä heillä olevat kliiniset löydökset ole yleensä henkeäuhkaavia.

Historia

Kleefstranin oireyhtymä on suhteellisen uusi oireyhtymä, joka tunnistettiin vuonna 2009. Oireyhtymä on saanut nimensä hollantilaisen kliinisen geneetikon Tjitske Kleefstranin mukaan. Hän kuvasi vuoden 2009 julkaisussaan 16 potilasta, joilla kaikilla oli Kleefstran oireyhtymä.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

FIND – Further Inform Neurogenetic Disorders: Kleefstra Syndrome
Kleefstra syndrome.org

Facebookista löytyy hakusanalla ”Kleefstra syndrome; 9q Deletions” suljettu englanninkielinen keskusteluryhmä niille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

MedlinePlus: Kleefstra syndrome
Unique: Kleefstra Syndrome
RareConnect: Kleefstra syndrome

Lähteet

Orphanet: Kleefstra syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Kleefstra syndrome 1; KLEFS1
GeneReviews®: Kleefstra Syndrome

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 30.4.2019.