Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka Harvinaiskeskus Norio 13.10.2022

Avainsanat: Fragile X premutation Associated Conditions (FXPAC)

Lyhyesti

Fragiili X-oireyhtymä aiheuttaa pojilla/miehillä kehitysvammaisuutta ja osalla tytöistä/naisista vaihtelevan asteisia kehityksen ongelmia. Fragiili-X-oireyhtymä johtuu FMR1-geenin toistojaksomutaatiosta. Tässä toistojaksomutaatiossa CGG-nukleotidien jakso on monistunut yli 200 kertaiseksi, jolloin puhutaan FMR1-geenialueen täysmutaatiosta. Täysmutaatio estää toimivan FMR1-proteiinin valmistumisen. Fragiili-X-oireyhtymästä voit halutessasi lukea lisää lääkärien laatimasta oireyhtymäkuvauksesta.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiossa CGG-toistojakson suuruus jää alle 200, mutta on yli 55 toistojakson pituinen. Esimutaatiossa geenialueen koko on laajentunut, mutta se tuottaa edelleen FMR-proteiinia, toisin kuin fragiili-X-oireyhtymässä. FMR-proteiinin tehtävä on säädellä hermosolujen kehitystä ja toimintaa ja se osallistuu ainakin 800 muun geenituotteen ilmentämiseen. Esimutaatiossa FMR1-geenistä tuotetaan runsaasti lähetti-RNA (mRNA)-molekyylejä, joiden ajatellaan johtavan esimutaatiossa mahdollisesti ilmeneviin oireisiin.

Henkilö, jolla on esimutaatio, ei itsellään ei ole fragiili-X-oireyhtymää tai siitä johtuvaa kehitysvammaa, mutta hänellä on kohonnut riski saada jossakin vaiheessa elämäänsä esimutaatioon liittyviä oireita. Näistä mahdollisista oireista kerrotaan yksityiskohtaisesti erillisissä oirekuvauksissa (ks. linkit alla). Kaikille esimutaatiota kantaville henkilöille ei kehity oireita. Syytä tähän ei tiedetä.

Oireet ja löydökset

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiota (55-200 CGG-toistojaksoa) perimässään kantavilla henkilöillä voi ilmetä erilaisia oireita. Oirekokonaisuuksia on ryhmitelty seuraaviin ryhmiin;

• fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä munasarjojen ennenaikainen toiminnanvajaus (Fragile X-associated primary ovarian insufficiency, FXPOI)
• fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvä vapina/ataksia-oireyhtymä(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS)
• fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvät neuropsykiatriset oireet (Fragile X Associated Neuropsychiatric Conditions, FXANC). Kirjallisuudessa näistä oireista käytetään myös nimitystä FXAND (Fragile X- associated neuropsychiatric disorders), mutta suositeltavampi nimi on FXANC.
• fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyvät muut moninaiset muut oireet (Fragile X Various Associated Conditions, FXVAC).

Eurooppalainen Fragiili X –verkosto (The European Fragile X Network, EFXN) on ehdottanut, että kaikkia näitä oirekokonaisuuksia kutsuttaisiin yhteisnimityksellä Fragile X premutation Associated Conditions (FXPAC).

Fragiili-X-esimutaatioon liittyvien oirekuvien jaottelu on haastavaa ja etsii vielä lopullisia muotojaan. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa esitetään hieman toisistaan eroavia nimiä ja jaotteluja. Etenkin FXANC- ja FXVAC-oirekokonaisuuksiin sisällytettävät oireet ja nimeämiskäytännöt todennäköisesti yhtenäistyvät ja selkiytyvät tulevaisuudessa uusien tutkimustulosten myötä.

Huomionarvoista on, ettei kaikilla perimässään fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiota kantavilla henkilöillä ilmene oireita. Mahdollisiin oireisiin ja niiden ilmenemisikään vaikuttavat esimutaation laatu, kantajan ikä, sukupuoli, joissakin tapauksissa elämäntavat, kuten päihdeaineiden käyttö sekä stressi, sekä toistaiseksi huonosti tunnetut muut perimään liittyvät tekijät.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation syy ja periytyvyys

X-kromosomissa sijaitsevalla FMR1 (Fragile x messenger ribonucleoprotein 1, aikaisemmin Fragile X mental retardation 1 gene) – geenialueella (Xq27.3) on CGG-nukleotidien toistojaksoja, joiden koko vaihtelee normaaliväestössä. Normaalisti tämä toistoalue käsittää alle 45 CGG-toistojaksoa. Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiossa toistojaksojen lukumäärä ylittää 55:n, mutta jää alle 200:n. FMR1-geenialueen muutokset tapahtuvat sukusolujen muodostuessa, eikä niihin voi vaikuttaa. Fragilli-X-oireyhtymän esimutaatiot havaitaan yleensä silloin, kun fragiili-X-oireyhtymän periytymisriskiä selvitetään potilaan sukulaisilla.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaation periytyvyyteen liittyviä huomioita:

• Esimutaation toistojaksot voivat laajeta, pysyä samana tai joissakin hyvin harvinaisissa tapauksissa supistua siirtyessään seuraavalle sukupolvelle. Esimutaatiot voivat laajeta täysmutaatioiksi vain periytyessään äidiltä jälkeläisille. Kun esimutaatio on laajentunut täysmutaatioksi hedelmöitykseen osallistuvassa munasolussa, se aiheuttaa pojalle aina fragiili-X-oireyhtymän ja osalle tyttäristä vaihtelevan asteisia kehityshäiriöitä.
• Isän esimutaatio periytyy aina hänen tyttärilleen, muttei koskaan hänen pojilleen. Periytyessään tyttärelle, esimutaatio pysyy kooltaan lähes poikkeuksetta samana.
• Normaalin toistojaksoalueen (alle 45 CGG-toistojaksoa) ja esimutaatioalueen väliin jää ns. välimuotoinen tai nk. harmaa alue (toistojaksojen lukumäärä 45-54), joka voi joskus laajeta esimutaatioksi. Henkilöillä, joilla on välimuotoinen alue perimässään, ei yleensä ilmene fragiili-X-esimutaatioon liittyviä oireita.
• Joillakin kantajilla voi esimutaation CGG-toistojaksojen välissä olla AGG-toistojaksoja. AGG-toistojaksot vähentävät CGG-toistojaksojen laajenemistodennäköisyyttä.

Yleisyys

Esimutaation kantajamiehiä on maailmassa noin 1: 250-810 ja kantajanaisia 1:130-260. Suomalaisista naisista arviolta noin 1:250 ja miehistä noin 1:800 kantaa perimässään fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiota.

Kaikki, joilla on FMR1-geenialueen mutaatio tai esimutaatio perimässään, voivat halutessaan hakeutua perinnöllisyyslääkärin vastaanotolle ja saada perinnöllisyysneuvontaa. Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa voi halutessaan keskustella fragiili-X-oireyhtymään ja sen esimutaatioihin liittyvistä asioista veloituksetta ja ilman lähetettä (ks. yhteystiedot alta).

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

Syventävää tietoa perinnöllisyydestä – 70 kysymystä ja vastausta: Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat: Dynaamiset toistojaksomutaatiot (kohta 3).

Harvinaiskeskus Norion verkkoluennon tiivistelmä fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioista (2021)

The Fragile X Society: Fragile X Premutation Associated Conditions (FXPAC) Statement

Kirsten Johnson, Jonathan Herring and Jörg Richstein. Fragile X Premutation Associated Conditons (FXPAC). Frontiers in Pediatrics: (2020) 8:266.

Fragile X Society: Eradication of ’mental retardation’ from language describing Fragile X Conditions

Kirsten Johnson, Jonathan Herring and Jörg Richstein. The Use of ”Retardation” in FRAXA, FMRP, FMR1 and Other Designations. Cells 2022, 11(6), 1044; https://doi.org/10.3390/cells11061044

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 11.1.2021.