Luentotiivistelmä: Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiot

Osa I: Taustaa fragiili-X-oireyhtymän ja siihen liittyvien esimutaatioiden genetiikasta

Sairaalageneetikko Minna Toivonen kertoi kuulijoille perustietoa perinnöllisyydestä eli genetiikasta: mm. mitä ovat geenien rakenne, toiminta ja säätely. Sen jälkeen Toivonen jatkoi fragiili-X-oireyhtymän genetiikasta ja näytti valomikroskooppikuvaa X-kromosomista, jossa oli fragiili-X-oireyhtymän aiheuttava muutos. Tässä kuvassa X-kromosomin pitkän käsivarren haara on tavallista kapeampi ja näytti hauraalta. Fragiili X-oireyhtymä, (fragile-X-syndrome, fragile – hauras) on aikanaan saanut nimensä tästä kromosomin ulkomuodosta. Suomeksi fragiili-X-oireyhtymästä saatetaan käyttää myös nimeä särö-X-oireyhtymä. Koska FMR1-geeni sijaitsee X-kromosomissa, periytymistapa noudattaa X-kromosomaalista periytymistä, josta lisätietoa voit halutessasi lukea Harvinaiskeskus Norion sivuilta esimerkiksi täältä.

FMR1-geenin toistojaksoalueen suuruus määrittelee mahdolliset oireet

FMR1-geenin alueessa on tietty toistojaksoalue, CGG-emäskolmikko, jonka liiallinen monistuminen DNA:ssa voi saada aikaan erilaisia oireita. FMR1-toistojaksojen koko on kansainvälisesti luokiteltu neljään ryhmään: normaali alle 45 CGG-toistojaksoa, välimuotoinen tai nk. harmaa alue 45-54, esimutaatio 55-200 ja täysmutaatio yli 200 CGG-toistojaksoa. Täysmutaatio aiheuttaa fragiili-X-oireyhtymän, joka on eräs yleisin perinnöllinen kehitysvammaoireyhtymä. Lisää tietoa fragiilli-X-oireyhtymästä löydät Harvinaiskeskus Norion sivuilta täältä.

Esimutaation voi aiheuttaa oireita sekä miehillä että naisilla, muttei kaikilla esimutaation kantajilla. Nämä oireet voivat olla erilaisia tai niitä ei ilmene lainkaan. Oireiden kirjo, laatu ja vaikeusaste vaihtelevat siis huomattavasti yksilöstä toiseen. ”Kaikilla ei ole kaikkia oireita, joillakin on joitain ja toisilla ei mitään.”, perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää tähdensi. Pojalla/miehellä, jolla on perimässään täysmutaatio, on kuitenkin aina oireinen fragiili-X-oireyhtymä. Tytöillä/naisilla fragiili-X-oireyhtymä on lievempi ja saattaa käsittää kehitysvammaisuuden sijaan esimerkiksi oppimisvaikeuksia.

Toistojakson periytyminen vaihtelee

Perimässä olevien CGG-toistojaksojen koko voi muuttua seuraavassa sukupolvessa. FMR1-geeniin liittyvä toistojaksomutaatio voi periytyessään jälkeläiselle pysyä samana tai suurentua. Usein välimuotoinen tai nk. harmaan alueen toistojakso (45-54 CGG:tä) voi suurentua yhden sukupolven välillä esimutaatioksi (55-200 toistojaksoa), muttei täysmutaatioksi.

Äidin esimutaatio voi laajeta pojalle tai tyttärelle. Sen sijaan tilastollisesti on havaittu, että isän toistojakso periytyy lähes muuttumattomana tyttärelle. Koska poikalapset perivät isältään tavallisesti Y-kromosomin, poikalapset eivät voi periä isältään FMR1-geenin muutoksia: FMR1-geeni sijaitsee X-kromosomissa. Jos äidin esimutaatio laajenee poikalapsella täysmutaatioksi, pojalle kehittyy aina fragiili-X-oireyhtymä. Koska naissukupuolella on perimässään kaksi X-kromosomia, äidin tytär voi periä äidiltään X-kromosomin, jossa ei ole FMR1-geenin muutoksia. Periytymistodennäköisyys tähän on 50 %.

Mistä esimutaatioon ja täysmutaatioon liittyvät oireet johtuvat?

Sairaalageneetikko Minna Toivonen selitti geenien säätelyä yleisellä tasolla, jotta FMR1-geenin mutaatioiden vaikutuksia olisi helpompi ymmärtää. Hän kertoi mm. siitä kuinka yksittäisiä geenejä säädellään niiden nk. promoottorialueelta käsin. Promoottori alue sijaitsee DNA:ssa ennen varsinaista geeniä ja se käskyttää geenituotteen valmistamista. Kun FMR1-geenin toistojakson koko kasvaa, promoottorin ja geenin alkupään välinen etäisyys lisääntyy. Mitä kauemmaksi esimutaatio siirtää näitä elementtejä toisistaan, sitä enemmän geenistä tuotetaan FMR1-geenin tuotetta eli FMR-proteiinia (fragile X mental retardation protein, FMRP) ja sitä edeltävää lähetti-RNA:ta (mRNA). Esimutaation oireiden ajatellaan johtuvan normaalia suuremmasta määrästä FMRP:tä ja sen mRNA:ta.

Täysmutaatiossa (yli 200 CGG-toistojaksoa) metyyliryhmät hiljentävät FMR1-geenin luennan kokonaan, eikä FMRP-geenituotetta muodostu laisinkaan. Tämä aiheuttaa fragiili-X-oireyhtymän oireet. Kun perimässä on tavanomainen määrä FMR1-geenin toistojaksoja (45 kpl CGG-toistoja), geenituotetta valmistuu normaalit määrät. Tällöin solujen normaali toiminta ei häiriinny eri kudoksissa.

FMR1-geenin toistojaksoalueen tutkiminen laboratoriossa

Minna Toivonen kertoi lyhyesti myös, kuinka DNA:ssa olevien toistojaksojen määrää tutkitaan:
1.    Henkilön verinäytteestä eristetään DNA
2.    FMR1-geenin toistoalue monistetaan DNA:sta
3.    Toistojaksojen määrä tutkitaan
4.    Tulokset tulkitaan kansainvälisesti sovitun tavan mukaisesti (ks. toisotjaksoluokitukset yllä), mikä takaa vertailukelpoiset tulokset valtiosta toiseen.

Jos FMR1-geenin muutoksia löydetään, henkilöllä on mahdollisuus saada perinnöllisyysneuvontaa. Jos on aiheellista, myös lähisukulaiset voivat halutessaan tutkituttaa FMR1-geenialueensa mahdollisten muutosten selvittämiseksi. Tämä siksi koska geenialueen esimutaatioihin voi liittyä oireita, ja naisen poikajälkeläiset voivat periä fragiili-X-oireyhtymän.

Osa II: mitä ovat fragiili-X-oireyhtymään liittyvien esimutaatioiden oireet?

Perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää kertoi esimutaatioihin mahdollisesti liittyvistä oireista. Lääketiede kuvaa kaksi selkeää esimutaatioon liittyvää oirekokonaisuutta: FXTAS:in ja FXPOI:n. Kaikista tunnetuista esimutaatioon liittyvistä oireista käytetään puolestaan yleisnimitystä FXPAC – fragiili-X-oireyhtymään liittyvät tilat. Lisää esimutaation oireista ja nimeämiskäytännöistä voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta täältä.

Perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää esitti webinaarin kuulijoille kaksi keksittyä potilastapausta, joissa potilas hakeutuu lääkäriin erilaisten oireiden vuoksi, ja tilannetta aletaan selvittämään.

Kuvitteellinen tapauskertomus I: FXTAS eli fragiili-X-esimutaatioon kytkeytynyt vapina-ataksia oireyhtymä

Noin 60-vuotias rakennustyömies tulee työterveyshuoltoon, koska hänellä on nykyisin vaikeuksia suoriutua töistään. Miehellä on lepovapinaa ja pikkutarkkoja töitä on nykyisin vaikea tehdä. Työterveyslääkäri tutkii miehen ja lähettää neurologille, joka toteaa oireiden sopivan FXTAS:iin eli fragiili-X-oireyhtymään liittyväksi vapinaoireyhtymäksi. Diagnoosi varmistetaan perinnöllisyystutkimusten avulla.

Kun miehen FXTAS selvisi, miehen tytär tutkittiin. Tyttärellä todettiin esimutaatio. Tyttärellä oli pieni vauva-ikäinen poika, joka myös tutkittiin. Tyttären pojalta eli miehen lapsenlapselta löydettiin perimästä fragiili-X-oireyhtymän täysmutaatio. Tällä pikkulapsella fragiili-X-oireyhtymän oireet, ts. kehityksen viiveet ja kehitysvammaisuus, eivät olleet vielä selkeät, eikä niitä oltu ehditty vielä epäillä. Pikkupoika pääsi fragiili-X-oireyhtymän geenilöydöksen avulla kuitenkin varhaisen tuen piiriin.

Tietoa FXTAS:sta

FXTAS on aikuisiällä alkava vapina-ataksia oireyhtymä. Oireet alkavat yleisimmin 60-65 ikävuoden kynnyksellä. Ensioireena on usein vapinaa. FXTASiin voi liittyä lyhytkestoisen muistin heikkeneminen,  tiedonkäsittelyn nopeuden hidastuminen, parkinsonismi, alaraajojen tyviosien lihaksien heikkeneminen ja psykiatriset oireet, kuten pakko- ja masennusoireet, vihamielisyys sekä agitoituminen eli kiihtyminen tai levottomuus. FXTASia esiintyy 50-59-vuotiailla esimutaation kantajamiehillä noin 17 %:lla, 60-69-vuotiailla 38 %:lla, 70-79-vuotiailla noin 47 %:lla ja yli 80-vuotiailla 75 %:lla. Kantajanaisilla oirekuva on lievempi ja heistä 16-20 %:lla todetaan FXTAS:n oireita. Huomioitavaa on, etteivät kaikki esimutaatiota perimässään kantavat miehet/naiset saa FXTAS:n oireita. Jos oireita ilmene, ero oireiden etenemisnopeudessa ja vaikeusasteessa vaihtelee huomattavasti yksilöllisesti. Usein oireet ja niiden etenemisnopeus ovat suoraan verrannolliset toistojakson pituuteen, mutta sukupuolella ja muilla tekijöillä on tähän omat vaikutuksensa.

FXTAS:lle ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Hoito on siis kunkin potilaan oireiden ja tarpeiden mukaista ja vaatii usein neurologin ja psykiatrin yhteistyötä. Vapinaa voidaan hoitaa lääkkein, ja jos lääkityshoitoon ei saada toivottua vastetta, voidaan kokeilla mm. syväaivostimulaation toimivuutta, perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää kertoi kuulijoilleen.

Kuvitteellinen tapauskertomus II: FXPOI eli fragiili-X-esimutaatioon liittynyt munasarjojen ennenaikainen vajaatoiminta

Nuori nainen hakeutuu gynekologin vastaanotolle selvittääkseen, miksi kuukautiskierto on lyhentynyt, kuukautiset ovat olleet epäsäännölliset ja jonkin aikaa poissa. Taustalta paljastuu ennenaikainen munasarjojen toiminnan hiipuminen, joka johtuu fragiili-X-oireyhtymän esimutaatiosta. Naisen siskot hakeutuvat myös tutkimuksiin. Naisen isältä löytyy esimutaatio.

Tietoa FXPOI:sta

FXPOI on naisilla ennen 40-vuoden ikää alkava hypogonadotrooppinen hypogonadismi eli riittämättömästä FSH- ja LH-hormonierityksestä johtuva munasarjojen vajaatoiminta. Se todetaan noin 20 %:lla fragiili-X-oireyhtymän esimutaation kantajista. Normaaliväestössä tämäntyyppistä munasarjojen ennenaikaista vajaatoimintaa esiintyy noin prosentilla. Perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpään mukaan naisilla, joilla esiintyy sporadinen eli satunnaisesti ilmenevä munasarjojen vajaatoiminta, fragiili-X-esimutaation kantajia on keskimäärin 2 % (0,8 -7,5 %). Suvuissa, joissa munasarjojen vajaatoimintaa ilmenee (nk. familiaalinen munasarjojen vajaatoiminta), esimutaatio löytyy 13 %:lla. Nuorin lääketieteellisessä kirjallisuudessa kuvattu potilas, jolla on ollut FXPOI, on ollut 11-vuotias.

FXPOI:n liittyy tavanomaista suurempi hedelmättömyyden riski. Kantajanaisella voi esiintyä samanlaisia oireita kuin menopaussissa eli vaihdevuosissa. Tällaisia oireita ovat mm. vasomotoriset oireet, mielialanvaihtelut sekä limakalvojen kuivuminen ja kuumat aallot.

FXPOI:ta ennustavia merkkiaineita tai munasarjojen toimintaa säilyttäviä hoitomuotoja ei tunneta. Nuorilla naisilla alkioiden pakastus on mahdollista, mikäli munasarjojen vajaatoiminta on ennakoitavissa. Munasarjojen toiminnan hiipuminen saatetaan tunnistaa huonosti, minkä vuoksi nainen voi menettää mahdollisuuden luonnolliseen raskauteen. Lapsettomuuden hoitona voidaan yrittää koeputkihedelmöitystä luovutetuilla munasoluilla.

FXPOI:n pitkäaikaisriskit ovat samat kuin munasarjojen vajaatoiminnassa, estrogeenivajeessa ja vaihdevuosissa yleensä. Näitä ovat mm. osteoporoosi eli luuntiheyden aleneminen sekä kohonnut todennäköisyys sydän- ja verisuonisairauksiin. Myös kilpirauhassairauden ja erilaisten autoimmuunisairauksien riski on olemassa. Naisilla, joilla on täysmutaatio, ei ole riskiä saada FXPOI:n oireita. Toisin sanoen heillä munasarjojen toiminta on normaalia.

FXPOI:n hoitona suositellaan vaihdevuosi-ikään asti jatkuvaa hormonikorvaushoitoa sekä luuntiheyden säännöllistä seurantaa. Itse esimutaatiota korjaavaa hoitoa ei ole olemassa. Hoidosta vastaa gynekologisen endokrinologian erikoislääkäri. Tupakoimattomuus on erittäin tärkeää, sillä se kuluttaa jo alkiokaudella kehittyneiden munasolujen kantasolujen varantoa naisilta. Kuukautiskierron aikana näistä kantasoluista yksi tai muutama munasolu kehittyy hedelmöittymiskykyiseksi.

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liitetyt muut oireet

Fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon on liitetty useita erilaisia neuropsykiatrisia oireita. Kaikista esimutaatioon liittyvistä neuropsykiatrisista oireista suositellaan käytettäväksi nimitystä FXANC (Fragile X associated neuropsychiatric conditions). FXANC-oireisiin voi liittyä mm. autismiskirjonhäiriötä ja erilaisia muita neuropsykiatrisia oireita, kuten ahdistusta, depressiota, aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriöitä eli ADHD:ta, sosiaalisten tilanteiden pelkoa ja suurempaa alttiutta stressille ja sen haitallisille vaikutuksille.

Muita fragiili-X-oireyhtymän esimutaatioon liittyviä oireita ovat mm. korkea verenpaine, hypotyreoosi eli kilpirauhasen vajaatoiminta, fibromyalgia, migreenit, levottomat jalat oireyhtymä, sentraalinen kipuoireyhtymä ja unihäiriöt, kuten unettomuus ja uniapnea. Näistä oireista on kansainvälisesti alettu puolestaan käyttää nimitystä FXVAC (fragile X various associated conditions). Lisää tutkimustietoa kuitenkin tarvitaan.

Tietoa fragiili-X- oireyhtymään liittyvien esimutaatioiden nimeämiskäytännöistä

Perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää kertoi, että fragiili-X-oireyhtymään liittyvien oireiden nimeämiskäytännöistä on kansainvälisesti puhuttu paljon viime aikoina. European fragile X network on ehdottanut, että kaikista esimutaatioon liittyvistä oirekokonaisuuksista käytettäisiin yhteisnimitystä FXPAC (Fragile X premutation Associated Conditions). Nimeämiskäytäntöjen perimmäinen tarkoitus on kiinnittää huomio esimutaatioon liittyviin moninaisiin oireisiin ja jotta ne tunnistettaisiin paremmin.

Webinaarin loppupuolella keskityttiin osallistujien etukäteiskysymyksiin ja keskusteltiin webinaarin herättämistä ajatuksista.

Milloin olisi oikea aika kertoa perheenjäsenelle esimutaation kantajuusriskistä?

FMR1-geeni sijaitsee X-kromosomissa, joita naisilla on tavanomaisesti kaksi kappaletta ja miehillä yksi perimässään. Koska miehellä on vain yksi X-kromosomi, mies ei voi siirtää X-kromosomissaan mahdollisesti olevaa FMR1-geenin muutosta pojilleen. Pojat perivät Y-kromosominsa aina isältään ja X-kromosominsa äidiltään. Tämän vuoksi mies siirtää perimässään olevan esimutaation ainoastaan tyttärilleen. Sen sijaan FMR1-geenin muutosta kantava nainen siirtää 50 %:n todennäköisyydellä jälkeläisilleen X-kromosomissaan olevan FMR1-geenimuutoksen esimutaationa tai täysmutaationa. Tämän vuoksi naisen on tärkeää saada tieto FMR1-geenimuutoksen kantajuudestaan jo ennen perheensuunnittelua, koska erityisesti poikalapsi voi periä äitinsä esimutaation täysmutaationa, josta seuraa fragiili-X-oireyhtymä.

Jokaisella on oikeus tietää, kantaako hän perimässään FMR1-mutaatiota (täys- tai esimutaatiota). Vanhempi voi kertoa asiasta lapselle tai nuorelle hänen ikätasoonsa sopivalla tavalla. Apua ja vinkkejä tähän saa Harvinaiskeskus Noriosta mm. perinnöllisyyttä käsittelevistä lastenkirjoistamme tai ottamalla yhteyttä perinnöllisyyshoitaja Ulla Parisaareen. Hän vastaa mielellään myös kaikkiin muihin fragiili-X-oireyhtymään tai sen esimutaatioihin liittyviin kysymyksiin. Koska perinnöllisyysasiat ovat monitahoisia ja voivat koskettaa monia perheenjäseniä ja lähisukulaisia, paras tapa asioiden selvittelyyn on keskustelu puhelimitse tai ennalta sovitussa tapaamisessa.

Ulla Parisaari, perinnöllisyyshoitaja
ulla.parisaari@tukiliitto.fi
044 5765 439

Millaisista oireista olisi hyvä olla yhteydessä lääkäriin?

Kun oire aiheuttaa haittaa, huolta tai vaivaa, on syytä hakeutua lääkäriin. Vertaisten tuki auttaa elämän eri vaiheissa ja vertaisilta voi saada vastauksia moniin kysymyksiin. Muun muassa Facebook-sivusto Frax.fi on tarkoitettu fragile-X-diagnoosin saaneille henkilöille ja heidän omaisilleen

Millaisia käyttäytymispiirteitä fragiili-X-esimutaatioon liittyy lapsilla heidän huoltajiensa mukaan?

Perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää kertoi, että fragiili-X-esimutaatiota perimässään kantavien lasten vanhemmat ovat kertoneet seuraavaa; lapsilla voi esiintyä levottomuutta (pojilla 36 %, tytöillä 31 %), kehitysviiveitä tai kehitysvammaisuutta (pojilla 32 %, Tytöillä 6 %), ylivilkkautta (pojilla 30 %, tytöillä 3 %) ja aggressiivisuutta (pojilla 19 %, tytöillä 4 %). Käyttäytymispiirteet voivat vaikeuttaa sosiaalista kanssakäyntiä muiden kanssa ja esimerkiksi kaverissuhteissa toimimista.

Lopuksi webinaarin puhujavieraat perinnöllisyyslääkäri Maria Haanpää ja sairaalageneetikko Minna Toivonen kiittelivät webinaariin osallistuneita aktiivisuudesta. Myös he kokivat saaneensa uusia näkökulmia siihen, mitä asioita perheissä pohditaan ja kuinka perheet ovat selvinneet saatuaan diagnoosin. Webinaariin osallistujat toivoivat lisää fragiili-X-oireyhtymään ja sen esimutaatioon liittyviä seminaareja ja vertaistapaamisia tulevaisuudessakin.

Teksti: Johanna Rintahaka