Primrosen oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 25.8.2025

ORPHA:3042
ICD-10: Q87.8
OMIM: 259050

Avainsanat: Intellectual disability-cataracts-calcified pinnae-myopathy syndrome

Lyhyesti

Primrosen oireyhtymä on harvinainen geneettinen eli perimään liittyvä oireyhtymä. Osa sen tyyppioireista ilmenevät myöhemmin nuoruudessa tai aikuisuudessa. Kaikilla todetaan puheen kehitysviive ja kehitysvamma. Kuulonalenema ja tietyt käyttäytymispiirteet ovat suhteellisen yleisiä. Viimeistään aikuisuudessa liikuntakykyä haittaavat etenevä lihasheikkous, mahdollinen spastisuus ja niveljäykistymät. Myös diabetes ja harvinaisempi kilpirauhasen vajaatoiminta ovat mahdollisia. Tässä oirekuvauksessa mainittuja oireita ei välttämättä ole kaikilla, ja vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Vastasyntyneet voivat olla hypotonisia eli heillä on tavanomaista alhaisempi lihasjänteys. Tämä voi vaikeuttaa esimerkiksi motoristen eli liikkumiseen liittyvien perustaitojen, kuten ryömimään, istumaan, konttaamaan ja kävelemään, omaksumista. Primrosen oireyhtymälle tyypillistä ovat tietyt ulkonäköpiirteet, jotka voivat herättää etenkin kokeneen terveydenhuollon ammattilaisen huomion.

Kasvonpiirteille ovat ominaista mm. pienet ja syvällä päässä sijaitsevat silmät, alaspäin suuntautuneet silmäluomiraot, ptosis eli yläluomen/luomien matala asento sekä harvat kulmakarvat. Silmät voivat karsastaa. Otsa ja leuka voivat olla leveät, ulkokorvat voivat olla suuret ja niissä olla pienet korvanlehdet. Etuhiusten raja voi olla korkealla. Joillakin voi olla kitalaessa niin kutsuttu kitalakivalli, torus palatinus, joka on kitalaen hyvänlaatuinen luun liikakasvu. Lisäksi kallon muoto voi poiketa tavanomaisesta (esimerkiksi englanniksi bathrocephaly). Yli puolelle (> 50 %) kehittyy syntymän jälkeen makrokefalia eli suuripäisyys, tavanomaista suurempi päänympärys. Noin puolella pojista, joilla on Primrosen oireyhtymä, todetaan laskeutumattomat kivekset. Osalla pituuskasvu voi olla tavanomaista voimakkaampaa. Etenkin aikuisuudessa sekä miehillä että naisilla voi olla tavanomaista vähäisempää kehon karvoitusta.

Radiologisia löydöksiä on useita, kuten platybasia eli kallon litteäpohjaisuus, useat kallonluunpalaset kallonsaumoissa (engl. wormian bones) sekä epifyysien ja nikamien dysplasia eli vajaakehitys (engl. epiphyseal and spondylar dysplasia). Eräs tyypillinen Primrosen oireyhtymään kuuluva piirre on korvanlehtien ruston kalkkeumat. Nämä kalkkikovettumat ilmaantuvat useimmille noin 10–16-vuoden iässä.

Aivojen rakennepoikkeavuudet ovat epäspesifisiä. Niihin voivat lukeutua esimerkiksi vasenta ja oikeaa aivopuoliskoa yhdistävän hermosyykimpun eli aivokurkiaisen osittainen tai täydellinen puuttuminen. Lisäksi lievä isoaivojen atrofia eli surkastuminen ja viivästynyt hermosolujen myelinisaatio ovat mahdollisia. Myeliinisaatiolla tarkoitetaan myeliinitupen muodostumista hermosolujen ympärille. Myeliinitupet tehostavat sähköisten hermoimpulssien kulkua hermostossa ja ne muodostavat hermostossa niin kutsutun valkean aineen. Lisäksi kalkkeumat ovat mahdollisia etenkin basaaliganglioissa eli tyvitumakkeissa.

Primrosen oireyhtymään voi liittyä endokrinologisia eli umpieritysjärjestelmän muutoksia, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta tai muutokset kasvuhormonin erityksessä. Aikuisuudessa verensokeritasapainon häiriöt voivat olla yleisiä (ks. myöhemmin).

Primrosen oireyhtymälle ominaista on kehitysviive. Motorinen eli liikkumisen perustaitojen kehittyminen on kaikilla viiveistä. Usein lapset oppivat kuitenkin kävelemään itsenäisesti kahden tai kolmen ensimmäisen elinvuotensa aikana. Suurimmalla osalla todetaan vaikea puheen kehitysviive. Puheen ymmärtäminen sujuu usein kuitenkin huomattavasti paremmin kuin sanallinen itsensä ilmaiseminen.

Älyllinen kehitysvamma todetaan kaikilla. Kehitysvamman aste vaihtelee lievästä vaikeaan. Lievä kehitysvamma todetaan noin 15 %:lla. Älylliset taidot pysyvät ennallaan, eivätkä kognitiivisten taitojen pulmat ole eteneviä.

Primrosen oireyhtymässä käytöshäiriöinä ilmenee esimerkiksi aggressiivisuutta, ahdistuneisuutta, itseään vahingoittavaa käyttäytymistä ja/tai levottomuutta. Osalla todetaan autismikirjon häiriö, jolle ominaista ovat vaikeudet sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin. Myös aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö eli ADHD on mahdollinen. ADHD:lle on puolestaan tyypillistä tarkkaamattomuus, ylivilkkaus, keskittymisvaikeudet ja impulsiivisuus. Ne voivat haitata lapsen kehitystä ja toimintakykyä arjessa. Osalla on lisäksi univaikeuksia.

Yli viidesosalla (22 %) on epilepsia. Epilepsian tyyppi vaihtelee yksilöllisesti. Usein epilepsialle löydetään epilepsialääkkein hyvä hoitotasapaino.

Sensorineuraalinen eli sisäkorvaperäinen kuulonalenema voi olla todettavissa jo ennen kielenkehittymisen keskimääräistä ajankohtaa. Usein kuulonalenema on asteeltaan lievä tai keskivaikea. Sensorineuraalisessa kuulovammassa sisäkorvan aistisoluissa tai kuulohermossa on vaurioita tai rakennepoikkeavuuksia, jotka estävät kuuloaistimuksen siirtymisen aivojen kuuloalueelle ja vastaavasti kuuloaistimuksen syntymisen aivoissa.

Silmälöydöksinä voi olla kaihi, karsastus ja/tai silmänpainetauti. Niiden ilmaantumisajankohta vaihtelee.

Myöhemmin, toisilla 10–16-vuoden iässä, toisilla vasta aikuisuudessa, oirekuvaan ilmaantuu etenevä lihasheikkous. Se ilmenee alaraajoissa yläraajoja useammin. Lisäksi kontraktuuria eli niveljäykistymiä voi olla havaittavissa polvissa ja kyynärpäissä. Toisinaan oirekuvaan kuuluu vajaakehittynyt lantio. Kaikki nämä piirteet voivat vaikeuttaa liikkumista ja johtaa lopulta pyörätuolin käyttötarpeeseen. Etenevä ataksia eli tahdonalaisten lihasten koordinaatiohäiriö on harvinainen. Ilmaantuessaan se johtaa usein spastisuuteen eli lisääntyneeseen lihasjänteyteen ja sen liitännäisoireisiin.

Verensokeritasapainon säätelyssä voi olla haasteita ja osalle kehittyy viimeistään aikuisuudessa diabetes.

Veriarvoissa voi olla joitakin muutoksia. Esimerkiksi alfa-fetoproteiinin pitoisuudet voivat olla koholla. Verikokeissa saatetaan havaita iän myötä nousua myös tiettyjen orgaanisten happojen (esimerkiksi virtsahappojen, dikarboksyylihappojen, etyylimalonihapon) pitoisuuksissa.

Primrosen oireyhtymä voi lisätä riskiä kivesten itusolujen kasvaimiin (engl. testicular germ cell tumor). Lisätutkimukset ovat kuitenkin tarpeellisia, jotta pystytään paremmin arvioimaan onko tämä löydös pojilla/miehillä osa Primrosen oireyhtymää vai sattumalöydös.

Lääketieteellisissä julkaisuissa on mainintoja myös muista harvinaisemmista oireista ja löydöksistä. Primrosen oireyhtymän oirekuva tarkentuu uusien tutkimusten myötä.

Syy ja perinnöllisyys

Primrosen oireyhtymä johtuu ZBTB20 (Zinc Finger- and BTB-domain containing protein 20)-geenin mutaatiosta eli muutoksesta kromosomissa 3 (3q13). Geenistä valmistuu niin kutsuttua transkriptiorepressoria, jonka tehtävänä on estää tiettyjen geenien luentaa. ZBTB20-geenistä valmistettava proteiini osallistuu toiminnallaan mm. neurogeneesiin eli uusien hermosolujen syntymiseen, glukoositasapainon ja syntymän jälkeisen kasvun säätelyyn.

Primrosen oireyhtymä periytyy autosomissa dominantisti eli vallitsevasti. Tämä tarkoittaa sitä, että geeniparin toisessa ZBTB20-geenissä oleva oireyhtymää aiheuttava muutos on riittävä Primrosen oireyhtymän kehittymiseksi. Täten pariskunnalla, jonka toisella vanhemmalla on ZBTB20-geenin mutaatio perimässään, on 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on Primrosen oireyhtymä. Toisaalta heillä on 50 %:n todennäköisyys saada oireyhtymän suhteen terve lapsi. Edellä esitetyt periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi olla kuitenkin erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Primrosen oireyhtymän pentranssi eli ilmenemistodennäköisyys on 100 %.

Suurimmaksi osaksi Primrosen oireyhtymätapaukset ovat olleet seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä Primrosen oireyhtymää aiheuttavaa perimänmuutosta. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä sukupuolirauhasissa, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutoksen toistumistodennäköisyys perheessä on useimmilla yhtä suuri tai suurempi kuin yhden prosentin (1 %) eli yhden sadasosan. Tämä todennäköisyys selittyy mahdollisen sukusolumosaikismin avulla (katso alta).

On mahdollista, joskin harvinaista, että oireyhtymä olisi seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on Primrosen oireyhtymän aiheuttava perimänmuutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on Primrosen oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymään liittyvistä asioista ja sen periytymisestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Vuonna 2020 lääketieteellisessä kirjallisuudessa oli kuvattu 52 henkilöä, joilla oli Primrosen oireyhtymä. Oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu alle yksi tapaus 1 000 000 syntynyttä lasta kohden (>1:1 000 000). Se on siis erittäin harvinainen.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon kromosomin 3q13.31-deleetiot, jotka voivat käsittää ZBTB20-geenin. Myös 7q11.13-duplikaatio-oireyhtymä, Fragiili-X-oireyhtymä, Simpson-Golami-Behmelin oireyhtymä (tyyppi I), Sotosin oireyhtymä ja Phelan-McDermidin oirehtymä ovat huomionarvoisia pohdittaessa oireiden selittävää syytä ja sitä mistä oireyhtymästä voisi olla kyse.

Kun pikkulapsella on kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti joitakin ulkonäön ja rakenteen erityispiirteitä, lähetetään lapsi yleensä erikoissairaanhoitoon diagnoosin selvittämistä varten. Oirekuva ja etenkin sen radiologiset tutkimukset sekä jotkin laboratoriolöydökset voivat johtaa Primrosen oireyhtymän jäljille. Diagnoosin selvittämisessä perimäntutkimukset ovat erittäin tärkeitä. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta. Oirekuvan yhteensopivuus ja ZBTB20-geenin oireyhtymää aiheuttavan muutoksen löytyminen potilaan perimästä vahvistaa Primrosen oireyhtymän diagnoosin asettamisen.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja antaa tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi. Nykyisin tiedetään, että Primrosen oireyhtymän taustalla on useimmissa tapauksissa uusi (de novo) mutaatio, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen mutaation kantajia ja siksi sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni. Tämä on tärkeänä pidetty tieto perhesuunnittelun kannalta.

Primrosen oireyhtymään ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito on oireiden mukaista. Lapsen kasvua ja kehitystä seurataan tarkasti. Kuulo- ja näkötutkimukset sekä endokrinologiset selvitykset eri ikävaiheissa ovat erittäin tärkeitä. Diabeteksen ilmaantumisen seuranta ja hoito ovat elintärkeitä. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia tukevat kehitystä. Fysioterapia auttaa lasta saavuttamaan oman liikkumiseen liittyvän kehityskapasiteettinsa. Fysioterapian avulla voidaan mahdollisuuksien mukaan ehkäistä myös spastisuutta ja kivuliaiden kontraktuurien syntymistä. Puheterapiassa tehdään suun motoriikan harjoitteita. Toimintaterapiasta tuetaan arjen perustaitojen omaksumista. Käyttäytymispulmien, autismikirjon häiriön ja ADHD:n varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää toimintakykyä. Arjen toistuva rakenne voi lieventää käyttäytymisongelmia lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Perheen kokonaisvaltainen tuki ja mahdollisten sisarusten huomioiminen on perheen arjen sujuvuuden kannalta tärkeää.

Ennuste

Eliniänodotteesta ei ole luotettavia tietoja oireyhtymän harvinaisuuden vuoksi. Vanhin tunnettu henkilö, jolla on Primrosen oireyhtymä, on yli 52-vuotias (vuonna 2023).

Historia

Oireyhtymän kuvasi ensimmäisenä David A. Primrose vuonna 1982.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Primrose syndrome” englanninkielinen avoin sivusto, josta saa lisätietoa oireyhtymästä ja vertaistukea.

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Primrose syndrome ja Question; Primrose syndrome

Lähteet

Orphanet: Intellectual disability-cataracts-calcified pinnae-myopathy syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Primrose syndrome ja ZBTB20-gene; Zinc Finger- and BTB-domain containing protein 20

GeneReviews®: Primrose syndrome

Soğukpınar, M., Karaosmanoğlu, B., Utine, G. E., Boduroğlu, K., & Şimşek-Kiper, P. Ö. (2024). A Novel ZBTB20 Variant in a Patient with Primrose Syndrome: A Rare Clinical Entity with Distinctive Features. Molecular syndromology, 15(4), 347–354. DOI: 10.1159/000537952

Melis, D., Carvalho, D., Barbaro-Dieber, T., Espay, A. J., Gambello, M. J., Gener, B., Gerkes, E., Hitzert, M. M., Hove, H. B., Jansen, S., Jira, P. E., Lachlan, K., Menke, L. A., Narayanan, V., Ortiz, D., Overwater, E., Posmyk, R., Ramsey, K., Rossi, A., Sandoval, R. L., … Hennekam, R. C. (2020). Primrose syndrome: Characterization of the phenotype in 42 patients. Clinical genetics, 97(6), 890–901. DOI: 10.1111/cge.13749

Casertano, A., Fontana, P., Hennekam, R. C., Tartaglia, M., Genesio, R., Dieber, T. B., … & Melis, D. (2017). Alterations in metabolic patterns have a key role in diagnosis and progression of primrose syndrome. American Journal of medical Genetics, 173 (7):1896-1902

Mattioli F., Piton A. et al. (2016) Novel de novo mutations in ZBTB20 in Primrose syndrome with congenital hypothyroidism. American Journal of Medical Genetics, 170(6):1626-1629.

Julkaistu ensimmäisen kerran silloisen Norio-keskuksen sivuilla vuonna 2018.