Phelan-McDermidin oireyhtymä

Kuuntele

Phelan McDermidin oireyhtymässä (PMD) 22-kromosomin pitkän haaran (q) kärkiosa puuttuu osittain tai kokonaan. Oireyhtymään liittyy lähes kaikilla kehitysvamma, puuttuva tai niukka puhe ja matala lihasjänteys (hypotonia).

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, 14.9.2015

ORPHA: 48652

Avainsanat: 22q13.3-deleetio-oireyhtymä, 22q13-deleetio-oireyhtymä, 22q13-monosomia

Lyhyesti

Ihmisellä on normaalisti 23 paria kromosomeja, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. 22q13.3-deleetio-oireyhtymässä, eli Phelan McDermidin oireyhtymässä (PMD) 22-kromosomista puuttuu pitkän haaran kärkiosa osittain tai kokonaan (Kuva). Oireyhtymään liittyy lähes kaikilla kehitysvamma, puuttuva tai niukka puhe ja matala lihasjänteys (hypotonia). Eri elinten synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia ei yleensä todeta.

Häviämän koko 22-kromosomin pitkässä haarassa vaikuttaa oirekuvaan. Yleensä kehitysvamman vaikeusaste on kuitenkin vaikea. Kirjallisuudessa on muutama tapausselostus henkilöistä, joilla on lievä oirekuva, kuten oppimisvaikeuksia, mutta heillä 22q13-deleetio on erittäin pienikokoinen. Kromosomin katkoskohta voidaan selvittää tarkkaan nykyaikaisilla tutkimusmenetelmillä, mutta oirekuvan vaikeusasteen arvioiminen on silti haasteellista. Erityisen kriittinen geeni oirekuvan kannalta on SHANK3-geeni.

Historiaa

Lääkärit Katy Phelan ja Heather McDermid kuvasivat vuonna 1984 ensimmäisenä 22q13.3-oireyhtymän, jota myöhemmin alettiin kutsua Phelan-McDermidin oireyhtymäksi. Tämän jälkeen kirjallisuudessa on kuvattu yli 500 potilastapausta.

Oirekuvaus

Ihmisen kromosomiston eli karyotyypin muutokset ovat melko yleisiä. Vastasyntyneistä n. 0,6 %:lla on jokin kromosomimuutos. Osa näistä muutoksista on harmittomia, mutta osa aiheuttaa oireita. Tavallisia muutoksia ovat kromosomipalan häviämät (deleetiot) ja kahdentumat (duplikaatiot). Tavallisesti nämä muutokset syntyvät sukusolujen syntyvaiheessa kromosomien jakautumishäiriön seurauksena. Phelan-McDermidin oireyhtymä (PMD) aiheutuu kromosomin 22 pitkän haaran kärkiosan vaihtelevan kokoisesta kromosomipalan häviämästä eli deleetiosta, jossa kriittinen alue on raidassa 22q13.3 oleva häviämä.

Kehitysviive, kehitysvamma

Phelan-McDermid-lapsen liikunnalliset ja älylliset taidot kehittyvät tavallista hitaammin. Oireyhtymään liittyvä kehitysvammaisuus on usein vaikea, mutta se voi olla myös lievä. Kielenkehityksen ongelmat ovat tyypillisiä, ja niiden syynä ovat sekä suun motorinen heikkous että oppimiseen liittyvät vaikeudet.

Useimmiten lapsi jokeltelee ja saattaa myös alkaa puhua. Oireyhtymässä on tavallista, että kielenkehityksessä tapahtuu taantumaa tai taitojen menetystä 4. ikävuoteen mennessä. Harva lapsi oppii muodostamaan kahden tai kolmen sanan lauseita. Vaikeudet ovat lähinnä kielellisessä ilmaisemisessa. Sen sijaan kielellinen ymmärtäminen on parempaa. Esimerkiksi kehoituksia ymmärretään yleensä hyvin. Tyypillistä oireyhtymässä on myös hyvä huumorintaju ja tunteiden ilmaisukyky.

Phelan-McDermid-lapsien kanssa jo opittuja taitoja täytyy harjoitella jatkuvasti. Lapsi voi kehittyä tietyillä osa-alueilla ja menettää samanaikaisesti osaamista toisilla osa-alueilla. On huomattu, että taitojen menetystä esiintyy erityisesti kielellisessä ilmaisemisessa. Puheterapiasta ja kommunikaatioharjoituksista huolimatta puheen tuottaminen voi vakavasti taantua, mutta terapia voi kuitenkin auttaa saavuttamaan takaisin joitakin opittuja kielellisiä taitoja.

Motorisissa taidoissa ei yleensä ilmene taantumista ja usein lapset oppivat juoksemaan, hyppimään ja käsittelemään palloa.

Taito	Ikä jolloin 50% oppinut	Ikä jolloin 95% oppinut
Itsenäinen istuminen	17 kk.	4 v.
Itsenäinen kävely	3 v.	9 v.

Taulukko 1 Istumaan ja kävelemään oppiminen Phelan-McDermidin oireyhtymässä tutkimuksien mukaan.

Kasvu

Suurimmalla osalla kasvu on tavanomaista. Noin kolmasosalla todetaan kiihtynyttä pituuskasvua, jolloin lapsi on ikätovereihinsa nähden pidempi. Aikuisena pituus ei kuitenkaan eroa keskivertoväestön aikuispituudesta. Ruumiinrakenne on tyypillisesti hoikka. Päänympärys on yleensä tavanomainen.

Muita rakenteellisia poikkeavuuksia

Elinten rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole tavallisia PMD-oireyhtymässä. Kolmanneksella on jokin hoitoa vaativa munuaisen rakenteellinen poikkeavuus, mutta munuaisten toimintakyky on yleensä normaali. Aivojen rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole yleisiä tässä oireyhtymässä. Kuitenkin verrattuna keskivertoväestöön araknoidaalikystan esiintyminen on PMD-oireyhtymässä tavallisempaa (15 % vs. 1 %). Araknoidaalikysta on lukinkalvon alainen kysta, joka voi joskus aiheuttaa keskushermosto-oireita, kuten päänsärkyä.

Lihasjänteyden lasku (lihashypotonia) on tavallista varhaisvaiheessa ja voimakkainta ylävartalossa, mikä viivästyttää esimerkiksi tarttumista leluihin. Kävely on tyypillisesti leveäraiteista ja tasapainovaikeudet ovat tavallisia.

Pienellä osalla PMD-vauvoja todetaan näkökyvyn viivästynyttä kehitystä, mikä tulee ilmi katseen kohdistamisen vaikeutena. Karsastusta todetaan viidesosalta.

Ulkonäköpiirteet

PMD-henkilöt ovat ulkonäöltään varsin samannäköisiä kuin sisaruksensa ja vanhempansa. Joitakin tyypillisiä piirteitä oireyhtymässä on kuitenkin todettu. Niitä ovat pitkänomainen ja kapea pään malli (dolikokefalia), pitkät ripset, täyteläiset posket ja terävä leuka. Silmäluomessa voi olla silmän sisänurkan peittävä ihopoimu (epikantuspoimu) ja synnynnäinen riippuluomi (ptoosi). Silmien ympärillä voi olla pulleutta ja nenänselkä voi olla matala ja leveä. Korvalehdet ovat tyypillisesti isokokoiset ja ne voivat olla höröllä. Kädet ovat usein isot.

Muita piirteitä

Syömisongelmia voi esiintyä varhaisvaiheissa. Ne voivat johtua alentuneesta lihasjänteydestä, korkeasta suulaesta tai ruokatorven refluksista eli mahahapon joutumisesta ruokatorveen. Noin 30 %:lla on ruokatorvirefluksi.

Epileptisiä kohtauksia todetaan kolmanneksella, ja usein kohtaukset ovat kuumekouristuksia. Jos kohtauksia on muulloin kuin kuumeen aikana, hoidoksi voidaan tarvita lääkitystä. Välikorvan tulehdukset ja liimakorvan ilmeneminen ovat hyvin tavallisia oireita. Tilanne kuitenkin helpottuu iän myötä, kun lapsen kasvaessa myös korvakäytävän läpimitta laajenee. Tavallinen oire on hikoilun vähäisyys, mikä täytyy huomioida esimerkiksi saunassa tai kuumana kesäpäivänä. Purentavirheet ovat tavallisia. Univaikeuksia todetaan puolella. Osalla on päiväväsymystä, kun taasen osa tarvitsee huomattavan vähän unta vuorokaudessa. Noin 10 %:lla esiintyy teini-iässä tai aikuisena raajojen ääriosien turvotustaipumusta (lymfödeemaa).

Valtaosalla on kynsien kehityksen vajautta (dysplasia). Tyypillisesti kynnet ovat aluksi ohuet, mutta iän myötä kynnet tulevat paksummiksi. Paksummat kynnet saattavat myös alkaa kasvaa sisäänpäin.

Murrosikäkehitys on tyypillisesti tavanomaista. Tietoa Phelan-McDermid-naisten ja miesten hedelmällisyydestä on vähän. Kirjallisuudessa on kuvattu yhden PMD-naisen synnyttäneen lapsen, jolla on sama oireyhtymä.

PMD-henkilöt ovat yleensä iloisia, ystävällisiä, sosiaalisia ja huomionhakuisia. Yliaktiivisuus ja keskittymisvaikeudet ovat tavallista. Vaikeudet kommunikaatiotaidoissa voivat kuitenkin aiheuttaa turhautumista, mikä voi joskus tulla esille ongelmakäytöksenä. Joillakin on korkea kipukynnys ja toisaalta joillakin on ääni- tai kosketusyliherkkyyttä. Neljäsosalla on kuitenkin autismin kirjoon liittyvä diagnoosi, mikä heikentää vuorovaikutussuhteita. Valtaosalla on stereotyyppistä käytöstä, kuten toistuvaa käsien hakkaamista yhteen. Lisäksi moni pureskelee vielä yli 10-vuotiaana esineitä, joita ei ole tarkoitettu syötäväksi, kuten vaatteita.

Ennuste

Oireyhtymään ei tyypillisesti liity vakavia, ennustetta heikentäviä rakennepoikkeavuuksia. Kielellisistä vaikeuksista huolimatta PMD-henkilöt oppivat yleensä kommunikoimaan hyvin. Koulunkäynti järjestetään tavallisesti yksilöllisyyden mahdollistavassa harjaantumisopetuksessa. Asumismuoto valitaan yksilöllisesti.

Mistä Phelan-McDermidin oireyhtymä aiheutuu?

Oireyhtymä on n. 80 %:ssa syntynyt sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista henkilö on saanut alkunsa. Noin 20 %:ssa kyseessä on muu syy. Yhtenä syynä voi olla toisella vanhemmalla oleva ja hänelle oireita aiheuttamaton kromosomien järjestyspoikkeavuus, yleensä kahden kromosomin välinen siirtymä (translokaatio). Vanhemmalla oleva translokaatio on ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta lapsella on riski saada ns. epätasapainoinen translokaatio, jolloin kromosomiainesta on joko liikaa tai liian vähän.

Kirjallisuuden mukaan PMD-oireiden kannalta kriittisiä geenejä näyttäisivät olevan SHANK3, ACR, ja RABL2. SHANK3-geenin häviämän arvellaan olevan erityisen merkityksellinen oireyhtymään liittyvän kehitysviivästymän ja kielellisen kehityksen ongelmien aiheuttajana. Lisäksi tieteellisissä tutkimuksissa SHANK3-deleetio on liitetty autismioireisiin. On myös epäilty, että SHANK3-deleetio voisi olla merkityksellinen tekijä kielellisen taantuman aiheuttajana. Nimittäin normaalisti toimiessaan SHANK3-proteiini on merkityksellinen aivojen hermosolujen synapsiliitoksien rakenteen ja toiminnan kannalta, ja normaali synapsiliitos mahdollistaa viestinvälityksen hermosoluista toiseen.

Yleisyys

Phelan-McDermidin oireyhtymän yleisyyttä ei tiedetä. Lääkäri Phelanin mukaan oireyhtymä on alidiagnosoitu. Oireyhtymää esiintyy yhtä paljon tytöillä ja pojilla.

Diagnostiikka

Ihmisen perimä sijaitsee solujen tumassa olevien kromosomien DNA:ssa. Kromosomeja on yhteensä 23 paria, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Kromosomeissa sijaitsee noin 21 000 geeniä pareittain, niin ikään toinen äidiltä ja toinen isältä perittynä. Oireyhtymään liittyvä kromosomin 22 pitkän haaran kärjessä oleva häviämä todetaan varmimmin molekyylikaryotyypityksellä eli mikrosirututkimuksella, joka on nykypäivänä tarkin kromosomitutkimus. Kyseessä on DNA-pohjainen tutkimusmenetelmä, jolla voidaan saada selville kromosomeissa olevia kerrannaislukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksellä voidaan todeta keskimäärin noin 50 kertaa pienempiä kromosomipalan häviämiä (deleetioita) ja kahdentumia (duplikaatioita) kuin mitä mikroskooppitutkimuksella on mahdollista todeta.

Kromosomihäviämän koko vaihtelee eri potilailla. Kirjallisuudessa on kuvattu häviämän koon vaihteluväliksi 95 kb (kiloemästä) – yli 9 Mb (megaemästä). Joillakin potilailla tutkimuksissa on ilmennyt se, että 22q13-deleetio esiintyy vain osassa soluja eli ns. mosaiikkimuotoisena. Lisäksi on muutamia potilastapauksia, joissa varsinaista deleetiota eli kromosomihävämää ei ole todettu, vaan tutkimuksissa on havaittu ainoastaan SHANK3-geenin virhe.

Kromosomin katkoskohta

Oirekuva riippuu katkoskohdan sijainnista ja siitä, mitä geenejä kromosomihäviämän (mikrodeleetion) seurauksena on hävinnyt. Aivan kromosomin 22 pitkän haaran kärjessä oleva katkoskohta aiheuttaa tyypillisesti lievemmän taudinkuvan. (Kuva) Kuitenkaan katkoskohdan perusteella ei voida täysin ennustaa lapsen kehitystasoa, koska täsmälleen samankokoinen 22q13-häviämä voi aiheuttaa toisistaan poikkeavan oirekuvan eri lapsilla.

Hoito

Hoito on oireenmukaista. Esimerkiksi refluksitaudin oireet saadaan yleensä hyvin hoidettua lääkityksellä ja hammaslääkäri ottaa kantaa mahdollisiin purennan korjaustoimenpiteisiin.

Puhe- ja kommunikaatioterapia voivat auttaa pitämään ääntämiseen liittyviä taitoja yllä. Viittomat ja erityisesti kuvakommunikaatio ovat tavallisia kommunikoinnin välineitä. Lapsen kommunikaatiotaitoja voidaan kehittää kosketusnäytöllisen tietokoneen avulla sekä myös musiikkiterapian ja vuorovaikutukseen perustuvan liikunnan avulla. Lisäksi liikunta parantaa tasapainoa. Rutiinit antavat turvallisuuden tunnetta, ja voivat vähentää kommunikaatiovaikeuksista johtuvia väärinymmärryksiä. Mikäli lapsella on tarvetta pureskella ja syödä esineitä, hänelle voidaan antaa turvallisesta materiaalista tehty pureskeluun tarkoitettu lelu.

Tällä hetkellä ei ole mitään sellaista lääkettä, jolla voitaisiin vaikuttaa Phelan-McDermid-potilaiden kehitysviiveeseen. Tieteellisissä tutkimuksissa yritetään löytää oireita lievittävää lääkettä. Esimerkiksi IGF1-lääkkeen (insuliinin kaltainen kasvutekijä 1) toivotaan vaikuttavan hermosolujen synapsiliitoksiin, joissa on puutteellista toimintaa, mutta kokemuksia on vasta solutason tutkimuksista, ja potilastutkimuksia tarvitaan.

Perinnöllisyys

Yleensä PMD-oireyhtymä ei ole perinnöllinen. N. 80 % tapauksista ovat sukunsa ainoita. Kuitenkin kaikille potilaiden vanhemmille ehdotetaan kromosomitutkimusta, koska joihinkin tapauksiin liittyy suurentunut uusiutumisriski perheessä jomman kumman vanhemman translokaation kantajuuden vuoksi.

Kun vanhemmalla on kromosomien järjestyspoikkeavuus

Jos perheen lapsen 22q13-häviämä johtuu toisella vanhemmalla olevasta kromosomien järjestyspoikkeavuudesta (yleensä translokaatio), myös perheen seuraavissa raskauksissa on suurentunut riski 22q13-deleetiolle. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan löydöksen merkitystä perheen tilanteessa ja otetaan kantaa suvun jäsenten tutkimusten tarpeellisuuteen.

Kun vanhemmalla on 22q13-häviämä

Kirjallisuudessa on kuvaus PMD-äidistä, jonka lapsella on PMD-oireyhtymä. Jos vanhemmalla on 22q13-deleetio, lapsi saa 22q13-häviämän 50 %:n todennäköisyydellä. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä lapsi ei saa häviämää.

Sikiödiagnostiikka

Jos kromosomipoikkeavuuden riski perheen tuleville lapsille osoittautuisi suurentuneeksi, voidaan seuraavissa raskauksissa vanhempien niin halutessa tutkia sikiön kromosomit istukka- tai lapsivesitutkimuksella.

Phelan-McDermidin oireyhtymä Suomessa

Seuranta

Lastenneurologin vastaanotolla seurataan PMD-lasten kehitystä ja järjestetään tarvittava kuntoutus, kuten fysio-, toiminta- ja puheterapia. Erityistä huomiota kiinnitetään suun motoriikan ja vurovaikutustaitojen vahvistamiseen. Lisäksi vahvistetaan aistijärjestelmien yhteistoimintaa (ns. sensorisen integraation vahvistaminen). Diagnoosin saamisen jälkeen suositellaan munuaisten UÄ-tutkimusta. Lisäksi suositellaan aivojen magneettikuvausta mahdollisen araknoidaalikystan toteamiseksi. Jos ilmenee kohtausoireita, tehdään EEG-tutkimus. Mikäli herää epäily näön tai kuulemisen ongelmista, suositellaan näön ja kuulontutkimusta.

Perinnöllisyyslääkäri diagnosoi ja antaa tietoa oireyhtymästä ja sen perinnöllisyydestä.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.