Phelan-McDermidin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, 14.9.2015, päivitetty 22.12.2023 perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen

ORPHA: 48652

Avainsanat: 22q13.3-deleetio-oireyhtymä, 22q13-deleetio-oireyhtymä, 22q13-monosomia, SHANK3

Lyhyesti

Phelan-McDermidin oireyhtymä (PMD) aiheutuu pienestä kromosomipoikkeavuudesta, tavallisimmin kromosomialueen puutoksesta (deleetio) kromosomin 22 pitkän haaran kärkiosan alueella. Kyseisellä alueella sijaitsee geeni nimeltä SHANK3. Sen mutaatiot aiheuttavat suunnilleen samanlaisen oirekuvan kuin kyseinen kromosomipoikkeavuus.

Oireyhtymään liittyy lähes kaikilla kehitysvamma, puuttuva tai niukka puhe, autistisia piirteitä ja matala lihasjänteys (hypotonia).

Oireet ja löydökset

Kehitysviive, kehitysvamma

Phelan-McDermid-lapsen liikunnalliset ja älylliset taidot kehittyvät tavallista hitaammin. Oireyhtymään liittyvä kehitysvammaisuus on usein vaikea, mutta se voi olla myös lievä. Kielenkehityksen ongelmat ovat tyypillisiä, ja niiden syynä ovat sekä suun motorinen heikkous että oppimiseen liittyvät vaikeudet.

Useimmiten lapsi jokeltelee ja saattaa myös alkaa puhua. Oireyhtymässä on tavallista, että kielenkehityksessä tapahtuu taantumaa tai taitojen menetystä 4. ikävuoteen mennessä. Harva lapsi oppii muodostamaan kahden tai kolmen sanan lauseita. Vaikeudet ovat lähinnä kielellisessä ilmaisemisessa. Sen sijaan kielellinen ymmärtäminen on parempaa. Esimerkiksi kehotuksia ymmärretään yleensä hyvin. Tyypillistä oireyhtymässä on myös hyvä huumorintaju ja tunteiden ilmaisukyky.

Phelan-McDermid-lapsien kanssa jo opittuja taitoja täytyy harjoitella jatkuvasti. Lapsi voi kehittyä tietyillä osa-alueilla ja menettää samanaikaisesti osaamista toisilla osa-alueilla. On huomattu, että taitojen menetystä esiintyy erityisesti kielellisessä ilmaisemisessa. Puheterapiasta ja kommunikaatioharjoituksista huolimatta puheen tuottaminen voi vakavasti taantua, mutta terapia voi kuitenkin auttaa saavuttamaan takaisin joitakin opittuja kielellisiä taitoja.

Puheen ongelmat ovat samantapaisia riippumatta siitä, onko lapsella kromosomitasoinen muutos vaiko vain SHANK3-geenin mutaatio.

Heikko lihasjänteys (lihashypotonia) on tavallista varhaisvaiheessa ja voimakkainta ylävartalossa, mikä viivästyttää esimerkiksi tarttumista leluihin. Liikunnallisissa taidoissa ei yleensä ilmene taantumista, mutta lapset oppivat liikunnan taitoja ikätovereista jäljessä.  Lähes kaikki oppivat kävelemään, mutta kävely on usein leveäraiteista ja tasapainovaikeudet ovat tavallisia. Monet oppivat juoksemaan, hyppimään ja käsittelemään palloa. Liikunnalliset taidot kehittyvät hieman paremmin lapsilla, joilla on SHANK3-geenin mutaatio, eikä kromosomitason poikkeamaa.

Kasvu

Suurimmalla osalla kasvu noudattaa normaaleja kasvukäyriä. Noin kolmasosalla todetaan lapsuudessa kiihtynyttä pituuskasvua, jolloin lapsi on ikätovereihinsa nähden pidempi. Aikuisena pituus ei kuitenkaan eroa keskivertoväestön aikuispituudesta. Ruumiinrakenne on tyypillisesti hoikka. Päänympärys on yleensä tavanomainen.

Rakenteellisia poikkeavuuksia

Elinten rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole tavallisia PMD-oireyhtymässä. Kolmanneksella on jokin hoitoa vaativa munuaisen rakenteellinen poikkeavuus, mutta munuaisten toimintakyky on yleensä normaali. Aivojen rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole yleisiä tässä oireyhtymässä. Kuitenkin verrattuna keskivertoväestöön araknoidaalikystan esiintyminen on PMD-oireyhtymässä tavallisempaa (15 % vs. 1 %). Araknoidaalikysta on lukinkalvon alainen kysta, joka voi joskus aiheuttaa keskushermosto-oireita, kuten päänsärkyä.

Pienellä osalla PMD-vauvoja todetaan näkökyvyn viivästynyttä kehitystä, mikä tulee ilmi katseen kohdistamisen vaikeutena. Karsastusta todetaan viidesosalta.

Ulkonäköpiirteet

PMD-henkilöt ovat ulkonäöltään varsin samannäköisiä kuin sisaruksensa ja vanhempansa. Joitakin tyypillisiä piirteitä oireyhtymässä on kuitenkin todettu. Niitä ovat pitkänomainen ja kapea pään malli (dolikokefalia), pitkät ripset, täyteläiset posket ja terävä leuka. Silmäluomessa voi olla silmän sisänurkan peittävä ihopoimu (epikantuspoimu) ja synnynnäinen riippuluomi (ptoosi). Silmien ympärillä voi olla pulleutta ja nenänselkä voi olla matala ja leveä. Korvalehdet ovat tyypillisesti isokokoiset ja ne voivat olla höröllä. Kädet ovat usein isot. Näin kirjoittaen voi kuulostaa, että PMD-henkilöt ovat hyvin poikkeavan näköisiä, mutta mainitut ulkonäköpiirteet ovat yleensä varsin lieviä, erityisesti henkilöillä, joilla on SHANK3-mutaatio.

Muita piirteitä

Syömisongelmia voi esiintyä varhaisvaiheissa. Ne voivat johtua alentuneesta lihasjänteydestä, korkeasta suulaesta tai ruokatorven refluksista eli mahahapon joutumisesta ruokatorveen. Noin 30 %:lla on ruokatorvirefluksi.

Epileptisiä kohtauksia on todettu eri aineistoissa  30-50%:lla, ja usein kohtaukset ovat kuumekouristuksia. Jos kohtauksia on muulloin kuin kuumeen aikana, hoidoksi tarvitaan lääkitystä, jolloin käytetään tavanomaisia epilepsialääkkeitä. Epilepsia on tavallisempaa lapsilla, joilla on kromosomipoikkeavuus. Välikorvan tulehdukset ja liimakorvan ilmeneminen ovat hyvin tavallisia oireita. Tilanne kuitenkin helpottuu iän myötä, kun lapsen kasvaessa myös korvakäytävän läpimitta laajenee. Tavallinen oire on hikoilun vähäisyys, mikä täytyy huomioida esimerkiksi saunassa tai kuumana kesäpäivänä. Purentavirheet ovat tavallisia. Univaikeuksia todetaan noin puolella. Osalla on päiväväsymystä, kun taasen osa tarvitsee huomattavan vähän unta vuorokaudessa. Noin 10 %:lla esiintyy teini-iässä tai aikuisena raajojen ääriosien turvotustaipumusta (lymfödeemaa).

Valtaosalla on kynsien kehityksen vajautta (dysplasia). Tyypillisesti kynnet ovat aluksi ohuet, mutta iän myötä kynnet tulevat paksummiksi. Paksummat kynnet saattavat myös alkaa kasvaa sisäänpäin.

Murrosikäkehitys on tyypillisesti tavanomaista. Tietoa Phelan-McDermid-naisten ja miesten hedelmällisyydestä on vähän. Kirjallisuudessa on kuvattu yhden PMD-naisen synnyttäneen lapsen, jolla on sama oireyhtymä.

PMD-henkilöt ovat yleensä iloisia, ystävällisiä, sosiaalisia ja huomionhakuisia. Yliaktiivisuus ja keskittymisvaikeudet ovat tavallista. Vaikeudet kommunikaatiotaidoissa voivat kuitenkin aiheuttaa turhautumista, mikä voi joskus tulla esille ongelmakäytöksenä. Joillakin on korkea kipukynnys ja toisaalta joillakin on ääni- tai kosketusyliherkkyyttä. Neljäsosalla on kuitenkin autismin kirjoon liittyvä diagnoosi, mikä heikentää vuorovaikutussuhteita. Valtaosalla on stereotyyppistä käytöstä, kuten toistuvaa käsien hakkaamista yhteen. Lisäksi moni pureskelee vielä yli 10-vuotiaana esineitä, joita ei ole tarkoitettu syötäväksi, kuten vaatteita.

PMD-henkilöiden oireistoa on kuvattu yksityiskohtaisesti suureen (210 henkilöä) aineistoon perustuvassa tutkimuksessa. Aineistossa on erityisesti verrattu henkilöitä, joilla on pieni kromosomipoikkeavuus, niihin henkilöihin, joilla on pelkästään kyseisellä kromosomialueella sijaitsevan SHANK3-geenin mutaatio. Suuri osa oireista ja löydöksistä on lievempiä jälkimmäisellä ryhmällä. Kuitenkin puhe- ja käyttäytymisongelmat ovat samantapaisia taustalla olevasta perimän muutoksesta riippumatta.

Oireyhtymän syy, periytyvyys ja yleisyys

Phelan-McDermidin oireyhtymän aiheuttava kromosomipuutos on n. 80 %:ssa syntynyt sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista henkilö on saanut alkunsa. Noin 20 %:ssa kyseessä on muu syy. Yhtenä syynä voi olla toisella vanhemmalla oleva ja hänelle oireita aiheuttamaton kromosomipoikkeavuus, yleensä kahden kromosomin välinen siirtymä (translokaatio). Vanhemmalla oleva translokaatio on ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta translokaatio on periytynyt PMD-lapselle ns. epätasapainoisena translokaationa, ja hänellä kromosomiainesta on liian vähän. Vanhemman mahdollinen translokaatio on selvitettävissä kromosomitutkimuksella. Joillakin henkilöillä pieneltä kromosomideleetioltadeleetiolta vaikuttavan tilanteen taustalla voi olla ns. rengaskromosomi; tällainen puolestaan voi paljastua lapsen kromosomitutkimuksella.

PMD-oireyhtymän aiheuttava kromosomideleetio voi vaihdella kooltaan, mutta yleensä se aiheuttaa useiden geenien puuttumisen. Tärkeimpänä oireiden synnyn kannalta pidetään deleetion alueella olevan SHANK3-geenin puuttumista, koska sellaiset SHANK3-geenin mutaatiot, usein geenin sisäiset pienet deleetiot, jotka aiheuttavat kyseisen geenin toimimattomuuden, aiheuttavat myös PMD-oireyhtymän ilman ympäröivän kromosomialueen deleetiota.  SHANK3-geenin häviämän arvellaan olevan erityisen merkityksellinen oireyhtymään liittyvän kehitysviivästymän ja kielellisen kehityksen ongelmien aiheuttajana. Lisäksi tieteellisissä tutkimuksissa SHANK3-deleetio on liitetty autismioireisiin. On myös epäilty, että SHANK3-deleetio voisi olla merkityksellinen tekijä kielellisen taantuman aiheuttajana.

Kun PMD-oireyhtymän aiheuttava perimän muutos on syntynyt vain yhdessä sukusolussa, on sen toistuminen perheen tulevilla sisaruksilla erittäin epätodennäköinen. Jos PMD-henkilö itse saisi lapsen, olisi poikkeavuuden riski periytyä suuri.

Phelan-McDermidin oireyhtymän yleisyyttä ei tiedetä. Oireyhtymää esiintyy sekä tytöillä että pojilla. Tämän tapaiset oireyhtymät ovat pitkään olleet alidiagnosoituja, mutta nykyaikaisin perimää laajasti tutkivin testein diagnoosi pystytään asettamaan, kun oireiston syytä lähdetään selvittämään.

Diagnoosi ja hoito

Joskus lääkäri saattaa epäillä PMD-oireyhtymää lapsen oireiden perusteella. Tavallisempaa kuitenkin on, että etsitään selitystä lapsen hypotonialle tai kehityksen jälkeen jäämiselle osaamatta erityisesti epäillä PMD-oireyhtymää. Kun vauvan tai pikkulapsen diagnoosia pohditaan tämäntapaisissa tilanteissa, on tapana tehdä ns. molekyylikaryotyyppitutkimus, jossa kromosomin 22 pitkän haaran deleetio löytyy. Vanhemman translokaation mahdollisuutta voidaan selvittää vanhempien kromosomitutkimuksella. Mikäli deleetiota ei löydy, tehdään laaja geenitesti. Usein käytetään ns. eksomitestiä, jossa voidaan tutkia kaikki tunnetut geenit tai tehdään geenipaneelitesti, jolloin tutkitaan muutamia satoja geenejä, joiden on kuvattu liittyvän kehityksen ongelmiin. Näin diagnoosi voi varmistua ilman että lääkäri on osannut epäillä juuri PMD-oireyhtymää.

Aikaisemmin laajoja perimän testejä ei ollut käytössä, joten vanhempien kehitysvammaisten joukossa voi olla PMD-henkilöitä, joiden diagnoosi ei ole koskaan selvinnyt.

Kromosomideleetion koko vaihtelee eri potilailla. Kirjallisuudessa on kuvattu häviämän koon vaihteluväliksi 95 kb (kiloemästä) – yli 9 Mb (megaemästä). Joillakin potilailla tutkimuksissa on ilmennyt, että 22q13-deleetio esiintyy vain osassa soluja eli ns. mosaiikkimuotoisena. Mosaiikkitapaukset saattavat olla oireiltaan lievempiä. Noin 10% PMD-henkilöistä ei ole kromosomideleetiota vaan SHANK3-geenin sellainen mutaatio, jonka tiedetään johtavan PMD-oireyhtymään

Hoito suunnitellaan yksilöllisesti moniammatillisen tiimin yhteistyönä. Hoito on oireenmukaista, mutta deleetion koko ja sen aiheuttamat geenien puutokset huomioidaan hoitoa suunniteltaessa. Kaikki PMD-lapset tarvitsevat puheterapiaa sekä tukea liikunnan ja arkisten toimintojen kehittämiseen. Puhe- ja kommunikaatioterapia voivat auttaa pitämään ääntämiseen liittyviä taitoja yllä. Viittomat ja erityisesti kuvakommunikaatio ovat tavallisia kommunikoinnin välineitä.

Joitakin oireita voidaan onnistuneesti pitää aisoissa. Esimerkiksi refluksitaudin oireet saadaan yleensä hyvin hoidettua lääkityksellä ja hammaslääkäri ottaa kantaa mahdollisiin purennan korjaustoimenpiteisiin.

Diagnoosin saamisen jälkeen suositellaan munuaisten UÄ-tutkimusta. Lisäksi suositellaan aivojen magneettikuvausta mahdollisen araknoidaalikystan toteamiseksi. Jos ilmenee kohtausoireita, tehdään EEG-tutkimus. Mikäli herää epäily näön tai kuulemisen ongelmista, suositellaan näön ja kuulontutkimusta. PMD-henkilöt ovat yleensä lastenneurologin tai kehitysvammalääkärin seurannassa.

Perinnöllisyysneuvontaa tulee tarjota kaikille perheille, joissa on PMD-oireyhtymää sairastava henkilö.

Ennuste

Oireyhtymään ei tyypillisesti liity vakavia, ennustetta heikentäviä rakennepoikkeavuuksia. Kielellisistä vaikeuksista huolimatta PMD-henkilöt oppivat yleensä kommunikoimaan hyvin. Asumismuoto valitaan yksilöllisesti.

Historiaa

Lääkärit Katy Phelan ja Heather McDermid kuvasivat vuonna 1984 ensimmäisenä 22q13.3-oireyhtymän, jota myöhemmin alettiin kutsua Phelan-McDermidin oireyhtymäksi. Tämän jälkeen kirjallisuudessa on kuvattu satoja potilastapauksia, joten oireyhtymä ei kuulu äärimmäisen harvinaisiin tauteihin.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Lähteet

de Coo IFM, Jesse S, Le TL, Sala C; European Phelan-McDermid syndrome consortium. Consensus recommendations on Epilepsy in Phelan-McDermid syndrome. Eur J Med Genet. 2023 Jun;66(6).

Cammarata-Scalisi F, Callea M, Martinelli D, Willoughby CE, Tadich AC, Araya Castillo M, Lacruz-Rengel MA, Medina M, Grimaldi P, Bertini E, Nevado J. Clinical and Genetic Aspects of Phelan-McDermid Syndrome: An Interdisciplinary Approach to Management. Genes (Basel). 2022 Mar 12;13(3):504.

Unique: Phelan-McDermid syndrome (22q13 deletions) 

Orphanet:Journal of Rare Diseases: Deletion 22q13.3 syndrome

GeneReviews: Phelan-McDermid Syndrome

Socialstyrelsen: 22q13-deletionssyndromet

Phelan-McDermid Syndrome Foundation