BPAN-oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 20.1.2025

ORPHA: 329284
ICD-10: G23.0
OMIM: 300894

Avainsanat: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN), Neurodegeneration with brain iron accumulation type 5 (NBIA5), Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA)

Lyhyesti

BPAN-oireyhtymä kuuluu hermostorappeumasairauksien etenevään tautiryhmään (Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA), jossa rautaa alkaa kertyä aivoihin. Oirekuvassa on usein kaksi vaihetta. Varhaislapsuudessa ilmenevä kehitysviive, epilepsia ja enkefalopatia eli aivosairaus. Keskinuoruudessa tai aikuisuuden kynnyksellä oirekuvassa alkaa enenevässä määrin ilmetä dystoniaa, spastisuutta eli lihasjäykkyyttä ja parkinsonismia. Oirekuvaan kuuluu myös epäselvä tai hidas puhe sekä kognitiivisten eli tiedonkäsittelyyn liittyvien taitojen kaventuminen. Raudan kertyminen havaitaan aivokuvantamisen avulla useimmiten BPAN-oireyhtymän myöhäisvaiheessa. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on BPAN-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

BPAN-oireyhtymän oireet etenevät usein kahdessa vaiheessa, jossa ensimmäisessä ilmenee yleinen kehitysviive, kehitysvamma, liikkumisen epävarmuutta ja puhevaikeuksia. Toisessa vaiheessa, keskimäärin 25-vuoden iässä, ilmenee dystoniaa ja parkinsonismia sekä kognitiivisten taitojen heikkenemistä. Dystonia kuvaa liikehäiriöitä, jotka kohdistuvat mihin tahansa tahdonalaiseen lihakseen tai lihasryhmään ja joihin liittyy lihasjäntevyyden muutoksia, tahdosta riippumattomia vääntäviä tai nykiviä liikkeitä sekä mahdollisesti kivuliaita virheasentoja. BPAN-oireyhtymässä dystonia ilmenee usein ensin käsissä. Parkinsonismilla puolestaan viitataan oireistoon, jolle on tyypillistä lihasten jäykkyys, liikkeiden hitaus, ryhdin muutokset, asennon ylläpitovaikeudet ja/tai vapina. BPAN-oireyhtymässä vapina on vähäisempää kuin muissa parkinsonismia ilmentävissä sairauksissa.

Liikehäiriöt, parkinsonismi ja tiedonkäsittelytaitojen heikkeneminen voivat edetä nopeasti hermostorappeuman myötä. BPAN-oireyhtymän hermostorappeumaa ennustavia tekijöitä ei tunneta, eivätkä kaikki koe taitojen taantumaa. Toisaalta oirekuva voi olla jo pienellä lapsella vaikea. Oireyhtymässä on siis merkittävää yksilöllistä vaihtelua.

Varhaislapsuudessa puheen ja liikkumisen kehitys on yleensä viivästynyt. Tyypillistä on, että lapset oppivat ilmaisemaan itseään vain muutamin sanoin ja heillä on vaikeuksia oppia kävelemään. Koska eteneville hermostorappeumasairauksille on tyypillistä kävelytaidon katoaminen, kävelykyky ei välttämättä säily läpi elämän. Myös tarkoituksenmukaisten hienomotoristen liikkeiden suorittaminen voi olla stereotyyppisten ja tahdosta riippumattoman käsien liikehdinnän vuoksi haastavaa. Oirekuvan ollessa vaikea, kehitysvamma on ilmeinen, eikä lapsi osaa liikkua tai ymmärrä puhetta muutamia peruskäskyjä enempää.

Useimmille (n. 60 %) puhkeaa varhaislapsuudessa tai lapsuudessa epilepsia. Epilepsian tyyppi voi vaihdella lapsen vanhetessa ja myös eri henkilöiden välillä. Epilepsia voi olla paikallisalkuinen, yleistynyt tai käsittää epileptisiä spasmeja. Spasmi on raajojen lihasten hetkellinen jäykistyminen, joka esiintyy sarjoissa etenkin nukahtamis- ja heräämisvaiheessa. Yleensä lapsen ensimmäinen epilepsia on korkean kuumeen laukaisema kuumekouristus. Muita kohtaustyyppejä ovat esimerkiksi poissaolokohtaus, yleistynyt toonis-klooninen kohtaus, atooninen kohtaus ja myoklooninen kohtaus. Joillakin epilepsia muistuttaa Westin oireyhtymää tai Lennox Gastaut’n oireyhtymää. Epilepsia on usein hankalampi varhaislapsuudessa kuin sitä vanhemmalla lapsella. Osalla epilepsia häviää murrosikään mennessä.

Muita varhaislapsuuden mahdollisia oireita ovat mm. useat erityyppiset näköhäiriöt, jotka johtuvat verkkokalvon tai näköhermon poikkeavasta rakenteesta ja/tai toiminnasta.

Käyttäytymisessä voi ilmetä pakonomaisten käden liikkeiden lisäksi, bruksismia eli hampaiden narskuttelua ja autismin kaltaisia piirteitä, kuten erityisiä ja rajoittuneita kiinnostuksen kohteita tai puutteita sosiaalisissa vuorovaikutussuhteissa ja -tilanteissa. Unihäiriönä voi olla vaikeus pysyä hereillä tai unessa. Myös nukahtamisvaikeudet, uni-valverytmin muutokset ja unessa olon lyhyet ajanjaksot ovat mahdollisia.

Myöhäislapsuudessa tai aikuisuudessa (15–37 -vuoden iässä) kognitiiviset taidot alkavat usein nopeasti heiketä, mikä lopulta johtaa merkittävään ajattelukyvyn menetykseen ja dementiaan eli laaja-alaiseen toimintakyvyn heikkenemiseen ja muistisairauteen. Samanaikaisesti ilmenee dystoniaa ja parkinsonismia (ks. yllä). Yksilölliset erot ovat mahdollisia.

Syy ja perinnöllisyys

BPAN-oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaitsevan WDR45-geenin muutoksesta (Xp11.23). WDR45-geenin variantteja tunnetaan useita erilaisia. WDR45-geenistä valmistuu WIP4-nimistä proteiinia, joka molekyylirakenteeltaan muistuttaa seitsenlapaista potkuria. Oireyhtymän nimi (propeller = potkuri) viittaa tähän proteiinirakenteeseen. WIPI4-proteiinin tehtävä on poistaa soluista tarpeettomia aineenvaihduntatuotteita, kuten ferritiiniä, joka toimii soluissa varastorautana. BPAN-oireyhtymässä geenimuutos johtaa WIPI4-proteiinin puutteelliseen toimintaan tai sen toimimattomuuteen. Erityisesti hermosolut ovat herkkiä erilaisten aineenvaihduntatuotteiden kertymiselle. Varastoraudan kertymät, häirisevät hermosolujen toimintaa, mikä johtaa niiden rappeutumiseen ja aiheuttaa BPAN-oireyhtymän yksilölliset oireet.

BPAN-oireyhtymä periytyy X-kromosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Vallitsevassa periytymisessä WDR45-geeniparin toisessa WDR45-geenissä oleva muutos on riittävä aiheuttamaan BPAN-oireyhtymän (ks. Tavallisimmat periytymistavat). X-kromosomaaliselle periytymistavalle on tyypillistä, että etupäässä miehet saavat oireita. Näin ei kuitenkaan ole BPAN-oireyhtymässä, sillä suurin osa henkilöistä, joilla on BPAN-oireyhtymä, ovat naisia. Tämä johtuu siitä, että poikasikiöiden eloonjäämiskyky on heikompi kuin tyttösikiöillä, joilla on WDR45-geenin muutos perimässään. Oirekuvaan vaikuttavat suuresti mahdollinen mosaikismi ja tytöillä/naisilla X-kromosomin inaktivaatio, ilmiöt, jotka osaltaan selittävät oirekuvan vaihtelua (ks. jäljempänä lisää).

On harvinaista, että henkilö, jolla on selviä BPAN-oireyhtymän oireita, saa jälkeläisiä. Teoriassa mies, jolla on BPAN-oireyhtymä, voi saada WDR45-geenimuutosta perimässään kantavan tyttären. Hän ei voi kuitenkaan saada poikalasta, jolla on BPAN-oireyhtymä, koska pojat perivät ainoan X-kromosominsa aina äidiltään. Naisella, jolla on WDR45-geenimuutos perimässään, voi puolestaan saada 50 %:n todennäköisyydellä lapsen, jolla on BPAN-oireyhtymä. Lapsen oirekuva voi olla erilainen kuin hänellä itsellään. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat muuttumattomat raskaudesta toiseen. Henkilö, jolla on lievät BPAN-oireyhtymän oireet ja tietää perinnöllisestä riskistään, hyötyy perhesuunnittelusta.

Useimmiten (n. 90 % tapauksista) BPAN-oireyhtymä on siis seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-muutoksesta. Kun kyseessä on uusi geenimuutos, vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä WDR45-geenin muutosta. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on yleensä noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on WDR45-geenin muutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on BPAN-oireyhtymä. Usein sukusolumosaikismista johtuvan oireyhtymän toistumistodennäköisyydeksi annetaan noin 1 % eli yksi lapsi sadasta. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

BPAN-oireyhtymän oirekuvaan voi vaikuttaa WDR45-geenimuutoksen laatu ja määrä kudoksissa (mahdollinen mosaikismi) sekä X-kromosomin inaktivaatio, joka ilmenee vain tytöillä/naisilla. X-kromosomin inaktivaatiosta voit halutessasi lukea Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: periytymisen periaatteet: Mitä on X-kromosomin inaktivaatio.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

BPAN-oireyhtymä on erittäin harvinainen. Sen yleisyydeksi on arvioitu 2–3 henkilöä miljoonaa vastasyntynyttä kohden (2–3: 1 000 000). Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on mainintoja yli sadasta henkilöstä, joilla on BPAN-oireyhtymä. BPAN-oireyhtymä on harvinaisempi pojilla/miehillä kuin tytöillä/naisilla.

BPAN-oireyhtymä on kaikkein yleisin niistä hermostonrappeumista, jotka johtuvat raudan kertymisestä aivoihin (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA).

Diagnoosi ja hoito

BPAN-oireyhtymä voidaan erheellisesti diagnosoida lukuisiksi eri oireyhtymiksi, joissa ilmenee mm. epilepsiaa, liikehäiriöitä ja kehitysvammaa. Osa BPAN-oireyhtymän oireista ovat samankaltaisia esimerkiksi Rettin oireyhtymän ja epätyypillisen Rettin oireyhtymän kanssa. Lisäksi kaikki raudan kertymisessä johtuvat hermostorappeumasairaudet ryhmänä (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation, NBIA) ovat hyvin heterogeenisia eli vaihtelevia. Itse BPAN-oireyhtymässä varhaislapsuudessa aivokuvantamistulokset voivat olla normaalit, koska aivojen rakennemuutokset, kuten rautakertymät, valkean aineen vähenemä, ohentunut aivokurkiainen ja viivästynyt myelinisaatio, tulevat näkyviin vasta hermortorappeuman edetessä. Rautakertymiä havaitaan usein vasta elämän loppuvaiheessa. Rauta kertyy etenkin mustatumakkeen (substantia nigra) ja linssitumakkeen pallon (glubus pallidus) alueelle. BPAN-oireyhtymän oireisto on lisäksi hyvin vaihteleva henkilöstä toiseen, joten vasta WDR45-genimuutoksen löytyminen potilaan perimästä vahvistaa BPAN-diagnoosin.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä muilla perheessä tai lähisuvussa ja antaa tärkeää tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi. Nykyisin tiedetään, että BPAN-oireyhtymän taustalla on uusi de novo-muutos, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen mutaation kantajia ja sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni, mikä on tärkeä tieto perhesuunnittelun kannalta.

BPAN-oireyhtymää ei voida parantaa, mutta diagnoosin myötä sen yksittäisiä oireita voidaan usein paremmin hoitaa. Hoitosuositukset BPAN-oireyhtymälle julkaistiin vuonna 2021 (ks. lähde Wilson ym., 2021). Yleisesti epilepsialääkityksellä pyritään kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Liikehäiriöitä pyritään hallitsemaan mm. dopamiini-välittäjäainetta matkivilla, dopaminergisillä, lääkkeillä. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia sekä oppimisen tukeminen on tärkeää. Unihäiriöt voivat olla BPAN-oireyhtymän eräs kuormittavimmista piirteistä, ja siksi varhainen puuttuminen niihin on tärkeää koko perheen jaksamisen kannalta. Jatkuva perheen kokonaisvaltainen tuki ja mahdollisten sisarusten huomioiminen on erittäin tärkeää.

Ennuste

Eliniän ennuste vaihtelee yksilöllisesti oireiden vaikeusasteen mukaan. Lievässä oirekuvassa ja hyvällä oirekohtaisella hoidolla elinikä voi yltää keski-ikään. Liikehäiriöihin ja dementiaan liittyvät komplikaatiot, kuten nielemisvaikeudet ja niistä mahdollisesti aiheutuva aspiraatiokeuhkokuume voivat johtaa ennenaikaiseen menehtymiseen.

Historia

BPAN-oireyhtymän oireet kuvattiin ensimmäisen kerran jo vuosina 2002 ja 2009. Kun Tobias Haack vuonna 2012 tunnisti oireiden taustalla olevan WDR45-geenimuutoksen, hän ehdotti oirekokonaisuuden nimeksi BPAN. Aikaisemmin siitä käytettiin mm. nimitystä SENDA (Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood).

Huomioitavaa

Tällä hetkellä sellaisia hermostorappeumasairauksia, jotka johtuvat raudan kertymisestä aivoihin (NBIA) tunnetaan yhteensä 12. Niistä yleisimmät BPAN-oireyhtymän ohella ovat Pantotenaattikinaasin toimintahäiriöstä johtuva hermostorappeuma PKAN-oireyhtymä (Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN); PLA2G6-geenin muutoksesta johtuva infantiili neuroaksonaalinen dystorfia (infantile neuroaxonal dystrophy (INAD ); epätyypillinen neuroaksonaalinen dystrofia (NAD); ja mitokondriaalisesta solukalvoproteiiniin kytkeytynyt oireyhtymä MPAN (Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, MPAN). BPAN on kaikkein yleisin tämän ryhmän hermostorappeumasairauksista (NBIA) käsittäen niistä 35–40 %.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

NBIA Disorders Association
NBIA Alliance
NBIAcure
BPAN Warriors.org

Aiheesta muualla

NBIA Disorders Association: BPAN

Children’s Hospital of Philadelphia: WDR45-Related Disorders and BPAN

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)
MedlinePlus: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) ja WDR45 gene

Beyond the Ion Channel – The International League Against Epilepsy (ILAE) genetics Commission Blog: WDR45

EpiCare: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Orphanet: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodegeneration with brain iron accumulation 5; nbia5
GeneReviews®: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)

NBIA Disorders Association: Overview of NBIA Disorders

Wilson, J. L., Gregory, A., Kurian, M. A., Bushlin, I., Mochel, F., Emrick, L., … & Stretter, D. (2021). Consensus clinical management guideline for beta‐propeller protein‐associated neurodegeneration. Developmental Medicine & Child Neurology, 63(12), 1402-1409. https://doi.org/10.1111/dmcn.14980

Esbit, S., & Sidlow, R. (2024). A Case of Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration With a Unique Truncating Variant in the WDR45 Gene and Uncommon Clinical and Radiologic Findings. Cureus, 16(4). DOI: 10.7759/cureus.58127

Afshin Saffari, Julian Schröter, Sven F. Garbade, Julian E. Alecu, Darius Ebrahimi-Fakhari, Georg F. Hoffmann, Stefan Kölker, Markus Ries, Steffen Syrbe. (2022) Quantitative retrospective natural history modeling of WDR45-related developmental and epileptic encephalopathy – a systematic cross-sectional analysis of 160 published cases. Autophagy 18:7, pages 1715-1727. https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1990671

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 16.6.2023.