Wolmanin oireyhtymä

Wolmanin oireyhtymä on etenevä ja vakava kertymäaineenvaihdunta sairaus, joka johtaa lapsen kuolemaan jo varhaisessa vaiheessa. Ajoissa aloitettu entsyymikorvaushoito voi pidentää lapsen elinikää.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 26.1.2022

ORPHA:75233
ICD-10: E75.5
OMIM: 278000

Avainsanat: Lysosomal Acid Lipase (LAL) Deficiency, Wolman type, Happaman lipaasi A:n puutos, Wolmanin tyyppi

Lyhyesti

Wolmanin oireyhtymä on synnynnäinen ja harvinainen rasva-aineenvaihdunnan häiriö. Se lukeutuu lysosomaalisiin kertymäsairauksiin. Wolmanin oireyhtymä esiintyy usein jo vastasyntyneellä. Nopea rasva-aineiden kertyminen eri elimiin ja kudoksiin johtaa lapsen menehtymiseen useimmiten jo ensimmäisen elinvuoden aikana. Kolesteroliesterien varastoitumissairaudella (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD) on sama geneettinen perusta kuin Wolmanin oireyhtymällä: happaman lipaasi A-entsyymin puutos, mutta oirekuvaltaan se on lievempi kuin Wolmanin oireyhtymä.

Oireet ja löydökset

Wolmanin oireyhtymä todetaan joskus jo raskauden aikana. Tällöin sikiötutkimuksissa voi olla nähtävissä suurentunut maksa ja perna sekä kalkkeumia lisämunuaisissa. Tavallisimmin oireyhtymän ensioireet tulevat kuitenkin esiin ensimmäisten elinviikkojen aikana. Vauvalla ilmenee ripulia ja/tai steatorreaa eli rasvaripulia sekä oksentelua. Vauvan maha kasvaa nopeasti kooltaan, mikä on seurausta vatsaonteloon kertyvästä nesteestä eli askitesista ja/tai maksan ja pernan koon huomattavasta kasvusta. Kaikkien oireiden taustalla on rasva-aineiden eli lipidien imeytymishäiriö ja kertyminen eri elimiin ja kudoksiin. Oireet ovat eteneviä.

Ravinnon sisältämän energian ja ravintoaineiden heikko imeytyminen johtaa kasvuhäiriöön, kuten painon ja pituuden kehityksen pysähtymiseen. Lisäksi havaittavissa on kakeksiaa eli yleistä laihtumista, huonoa yleisvointia ja väsymystä. Psykomotorinen kehitys viivästyy ilman muita neurologisia oireita. Lihastonus saattaa olla alentunut ja matala-asteinen kuume voi olla mahdollinen.

Lipidien kertyminen luuytimeen voi aiheuttaa myös vakavan anemian ja kalkkeumia lisämunuaisissa. Lisämunuaisen kalkkeumat voivat johtaa lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan.

Oireiden eteneminen, aliravitsemus sekä maksan ja lisämunuaisen kuorikerroksen vajaatoiminta johtavat usein kuolemaan ensimmäisen elinvuoden aikana.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymä johtuu kromosomissa 10 (10q23.31) sijaitsevan LIPA (Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase) -geenin mutaatiosta. Useita eri mutaatiotyyppejä on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa. LIPA-geenistä tuotetaan entsyymiä, hapanta lipaasi A:ta, jonka tehtävä on hajottaa LDL-partikkeleista peräisin olevia rasva-aineita, kuten kolesteroliestereitä ja triglyseridejä, kolesteroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Kun entsyymi ei toimi tehokkaasti, mm. maksaan, suolistoon, pernaan ja verisuonten seinämiin alkaa kertyä rasva-aineita. Rasva-aineiden kertyminen eri elimiin aiheuttaa oireyhtymässä esiintyvät oireet. Wolmanin oireyhtymässä mutaatio estää biologisesti aktiivisen entsyymin ilmenemisen soluissa. Wolmanin oireyhtymässä tämän entsyymin aktiivisuus jää alle < 5 %:n tavanomaisesta.

Wolmanin oireyhtymä periytyy autosomissa resessiivisesti. Tämä tarkoittaa sitä, että henkilöllä on oltava molemmissa LIPA-geeneissään oireyhtymää aiheuttavat mutaatiot, jotta oireyhtymä ilmenee lapsella. Useimmissa tapauksissa henkilö on perinyt geenimutaatiot molemmilta oireettomilta vanhemmiltaan. Perheellä on 25 %:n todennäköisyys saada kaikissa seuraavissa raskauksissa lapsi, jolla on Wolmanin oireyhtymä. Vastaavasti lapsi voi 50 %:n todennäköisyydellä kantaa perimässään Wolmanin oireyhtymää aiheuttavaa LIPA-geenimutaatiota olemalla itse terve (ts. hän on oireeton geenimutaation kantaja). Perheellä on 25 %:n mahdollisuus saada lapsi, jolla kummassakaan LIPA-geenissä ei ole oireyhtymää aiheuttavaa mutaatiota. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Yleisyys

Wolmanin oireyhtymän yleisyydeksi Euroopassa on arvioitu alle kaksi lasta 100 000 elävänä syntynyttä lasta kohden. Saksassa Wolmanin oireyhtymän yleisyys on 1: 350 000. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimean arvion mukaan Suomessa syntyy mahdollisesti yksi lapsi noin kolmen vuoden välein, jolla on Wolmanin oireyhtymä. Yhteensä henkilöitä, joilla on Wolmanin oireyhtymä, on kuvattu maailmalla ainakin 50.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin asettaminen perustuu oirekuvaan, geenittutkimukseen ja puutteellisen entsyymiaktiivisuuden osoittamiseen esimerkiksi verisoluista.

Jotta geenitutkimus osataan kohdentaa oikein, potilaan kliinistä kuvaa on hyvä verrata muihin oireyhtymiin, joissa esiintyy hepatosplenomegaliaa eli epätavallisen suuri maksa ja perna sekä puutteita fagosytoosissa eli solusyönnissä.  Myös eroavaisuudet Gaucherin oireyhtymä tyyppi II:een ja Niemann-Pickin taudin tyyppeihin A ja B sekä familiaaliseen hyperkolesterolemiaan, leukemiaan ja neuroblastoomaan on syytä huomioida.

Kun geenitutkimus osoittaa LIPA-geenin oireyhtymää aiheuttavan mutaation, määritetään usein happaman lipaasin aktiivisuus. Tuloksen avulla voidaan erottaa, onko kyseessä kolesteroliesterien varastoitumissairaus (Cholesteryl Ester Storage Disease, CESD) vai Wolmanin oireyhtymä. Entsyymiaktiivisuutta voidaan tutkia esimerkiksi veren valkosoluista eli leukosyyteistä, kuivatusta veripisaranäytteestä, maksasoluista ja ihon fibroblasteista eli sidekudossoluista.

Verikokeissa todetaan usein anemia ja samantyyppiset rasva-ainearvot kuin familiaalisessa hyperkolesterolemiassa, kuten korkea kokonaiskolesteroli, kohonnut LDL-kolesteroli, vähentynyt HDL-kolesteroli, korkeat triglyseridit ja kohonnut seerumin transaminaasi. Maksabiopsiaa käytetään erotusdiagnoosin tekoon, kun oireyhtymä osoittaa päällekkäisyyksiä muihin oireyhtymiin. Kliinisten löydösten yhteensopivuus geenitestin positiivisen tuloksen ja hyvin alhaisen tai puuttuvan happaman lipaasi A:n aktiivisuuden kanssa vahvistaa diagnoosin Wolmanin oireyhtymäksi.

Wolmanin oireyhtymään ja kolesteroliesterien varastoitumissairauteen ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Mahdollisimman varhaisessa vaiheessa toteutettu luuydinsiirto tai kantasoluhoito on auttanut muutamia potilaita, mutta suurimmalla osalla tulokset ovat olleet vaihtelevia. Ruokavaliohoidolla pyritään helpottamaan lapsen oloa. Sebalipaasi alfa on toistaiseksi ainut Wolmanin oireyhtymään ja kolesteroliesterin varastoitumissairauksien hoitoon tarkoitettu entsyymikorvaushoito. Varhain aloitettu entsyymikorvaushoito voi joissakin tilanteissa auttaa ja pidentää elinikää. Sebalipaasi alfan pitkäaikaisen hoidon vaikutuksista mm. eliniän ennusteeseen tai maksa-, sydän- ja verisuonisairauksien ilmentymiseen ei ole tietoa.

Ennuste

Wolmanin oireyhtymässä eliniänodote on lyhyt, ja vain muutama lapsi elää yli ensimmäisen elinvuoden. Kuolinsyy on yhdistelmä vajaaravitsemusta, maksasairautta ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa. Ajoissa aloitettu entsyymikorvaushoito voi pidentää lapsen elinikää.

Historia

Abramov A., Scorr S. ja Wolman M. kuvasivat oireyhtymän vuona 1956. Oireyhtymä on saanut nimensä israelilaisen neuropatologin Moshe Wolmanin mukaan. Hän kuvasi oireyhtymäpotilaita vuonna 1961. Wolmanin tauti -nimitys otettiin käyttöön vuonna 1965. Anderson ja Sando kloonasivat lysosomaalisen happaman lipaasin vuonna 1991.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Aiheesta muualla

Härkönen Ulla, Hyvärinen Antti, Kiviniemi Vesa, Rannanheimo Piia. Sebalipaasi alfa lysosomaalisen happaman lipaasin puutoksen hoidossa. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja: 6/2018.

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Wolman disease
MedlinePlus: Lysosomal acid lipase deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Wolman Disease
LAL-D Aware

Lähteet

Orphanet: Wolman disease
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Lysosomal Acid Lipase Deficiensy
GeneReviews®: Lysosomal Acid Lipase Deficiency

Härkönen Ulla, Hyvärinen Antti, Kiviniemi Vesa, Rannanheimo Piia. Sebalipaasi alfa lysosomaalisen happaman lipaasin puutoksen hoidossa. Fimea kehittää, arvioi ja informoi -julkaisusarja: 6/2018.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 30.7.2020.