RNU4-2/ReNU-oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 1.10.2025. Tarkastanut perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen.

ORPHA: 686488
OMIM: 620851

Avainsanat: ReNU syndrome, RNU4-2-related neurodevelopmental syndrome, Neurodevelopmental disorder with hypotonia, brain anomalies, distinctive facies, and absent language (NEDHAFA)

Lyhyesti

RNU4-2 tai ReNU-oireyhtymä (RUN4-2/ReNU-oireyhtymä) on hermoston kehityshäiriö, jolle ominaista ovat mikrokefalia eli pienipäisyys, viivästynyt puheen kehitys tai hyvin rajoittunut puhe, tavanomaista hitaampi liikkumisen perustaitojen omaksuminen ja vaihtelevan asteinen kehitysvamma. Muita tunnusomaisia piirteitä ovat aivojen rakennepoikkeavuudet, tietyt käyttäytymispiirteet, epilepsia sekä silmä- ja luustomuutokset. Syömisvaikeudet, hidas painon kehitys, lyhytkasvuisuus ja tietyt kasvonpiirteet kuuluvat myös oireyhtymän ominaisuuksiin. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla, joilla on RUN4-2/ReNU-oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Hermoston kehityshäiriöiksi luonnehditaan varhaislapsuudessa ilmeneviä muutoksia aivojen rakenteessa ja toiminnassa, jotka heikentävät oppimis-, puhe- ja liikkumiskykyä ja/tai vaikuttavat käyttäytymiseen. Aivojen rakennemuutosten lisäksi niissä voi ilmetä myös muita sisäelinmuutoksia ja epilepsiaa.

Sikiö, jolla on RUN4-2/ReNU-oireyhtymä, kasvavat usein hitaasti kohdussa ja ovat vähäliikkeisiä. Yli kuudella kymmenestä (60 %) todetaan rakenneultraäänitutkimuksissa aivojen rakennemuutos, tavallisimmin aivokurkiaisessa (Corpus callosum) ja aivokammioissa.

Useimmilla (> 70 %) on syntyessään mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys tai syntymänjälkeinen pään kasvu jää jälkeen tavanomaisesta. Vastasyntyneistä yli 90 %:lla on hypotonia eli heillä on tavanomaista alhaisempi lihasjänteys. Hypotonia voi johtaa syömisvaikeuksiin, refluksiin eli mahan sisällön nousemiseen takaisin kurkkuun tai suuhun sekä ummetukseen. Lapsen painon ja pituuden kehitys on hidasta. Syömisvaikeudet hellittävät osalla pikkulapsikauden jälkeen, osalla ne säilyvät myöhemminkin. Toiset tarvitsevat soseutettua tai tavanomaista energiapitoisempaa ruokaa, nenämahaletkun tai ravitsemusavanteen (perkutaaninen endoskooppinen gastrostooma, PEG). Yli puolet jää pituudeltaan ikäistään lyhyemmiksi (60 %).

Kaikilla lapsilla, joilla on RUN4-2/ReNU-oireyhtymä, todetaan yleistynyt kehitysviive. Motoriset perustaidot, kuten istuminen, seisominen ja käveleminen opitaan tavanomaista myöhemmin. Suurin osa oppii kävelemään, mutta kävelyasento voi olla hapuileva. Puheen omaksuminen on hankalaa ja puhetaito jää usein hyvin rajoittuneeksi. Erittäin harvoin puhe on sujuvaa. Vanhempien mielestä lapset ymmärtävät kuitenkin paremmin kuin pystyvät itseään ilmaisemaan. Äänet, eleet ja muut vaihtoehtoiset kommunikaatiotavat voivat helpottaa vuorovaikutusta.

Aivojen rakennepoikkeavuuksia on etenkin aivokurkiaisessa (corpus callosum) ja aivokammioissa. Aivokurkiainen voi olla tavanomaista pienempi tai siitä puuttuu osia. Aivokammiot puolestaan voivat olla tavanomaista suuremmat. Myelinisaatio eli myeliinitupen kehittyminen tiettyjen hermosolujen ympärille voi olla tavanomaista hitaampaa. Myeliinituppi tehostaa sähköisten hermoimpulssien kulkua hermostossa. Lisäksi osalla todetaan etenevää valkean aineen häviämää ja kystia, jotka ovat hyvänlaatuisia nesteen täyttämiä rakkuloita. Myös virhesijainnit ja joskus harvemmin myös epätavanomainen aivopoimutus voivat olla osa RNU4-2/ReNU-oireyhtymän aivolöydöksiä.

Kehitysvamma on kaikilla. Sen aste vaihtelee useimmiten vaikeasta syvään (78 %).

Epilepsia todetaan yli puolella (> 50 %) ja on hallittavissa usein epilepsialääkkein. Ensimmäisen epilepsiakohtauksen alkamisajankohta vaihtelee ja ajoittuu useimmiten ensimmäiseen kymmeneen (1–10) ikävuoteen. Kohtaustyypit voivat vaihdella imeväisikäisen sarjoittaisista ja lyhyistä raajojen, vartalon ja joskus kasvolihasten lihasjäykistymistä (infantiilispasmeista), kuumekouristuksiin, paikallisalkuisiin tai yleistyneisiin epilepsiakohtauksiin.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän käyttäytymispiirteinä on monilla autismikirjon häiriö tai autistiset piirteet sekä lyhytjänteisyys. Autismikirjon häiriölle on ominaista vaikeudet sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin. Turhautumisen sietokyky voi olla myös alhainen, mikä voi johtua kommunikaatiovaikeuksista tai siitä, etteivät henkilöt, joilla on RNU4-2/ReNU-oireyhtymä, koe tulleensa ymmärretyiksi.

Unihäiriöt, kuten vaikeus nukahtaa tai saada riittävästi hyvälaatuista unta, ovat mahdollisia. Ne voivat yleisesti liittyä lapsen kehitykseen ja kasvuun.

Toisinaan RNU4-2/ReNU-oireyhtymään liittyy muutoksia endokrinologisessa järjestelmässä eli umpierityksessä. Tällöin oirekuvassa voi olla kilpirauhasen vajaatoiminta, kasvuhormonin puute tai useiden aivolisäkkeen hormonien puutteellinen eritys.

Muita mahdollisia RNU4-2/ReNU-oireyhtymän piirteitä ovat silmälöydökset, kuten karsastus, haja- ja/tai kaukotaittoisuus sekä likinäköisyys. Myös näköhermon hypoplasia eli vajaakehitys sekä aivoperäinen sokeus ja nystagmus eli silmävärve ovat mahdollisia.

Tuki- ja liikuntaelinten muutoksiin lukeutuvat yliliikkuvat nivelet, selkärangan sivuttainen vinouma (skolioosi), rintarangan kyttyrä (kyfoosi) tai kumaraselkäisyys sekä lonkan sijoiltaan meno. Niitä ei kuitenkaan ole kaikilla. Monella kuitenkin todetaan osteopenia eli alentunut luuntiheys tai osteoporoosi eli luukato. Tavanomaista heikompi luuntiheys altistaa erilaisille murtumille. Jaloille ominaista voivat olla jalkaterän matala jalkaholvi (pes planus), kampurajalka eli jalkaterän ja nilkan epämuodostuma sekä alikehittyneet varpaat, jotka voivat sijaita osittain toistensa päällä. Myös varpaan kynnet voivat olla vajaakehittyneet.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän kasvonpiirteille ominaista ovat korostunut otsa, syvällä sijaitsevat silmät, harvat kulmakarvat, suuri suu, alaspäin suuntautuneet suupielet ja paksut huulet. Runsas syljen tuotanto ja kuolaaminen voivat olla osa oirekuvaa. Hampaat voivat sijaita epätavanomaisilla paikoilla suussa ja niissä voi olla heikko kiille. Lisäksi hampaat saattavat puhjeta tavanomaista aikaisemmin. RNU4-2/ReNU-oireyhtymän ihomuutoksia voivat olla esimerkiksi ekseema eli ihon pintaosien tulehdus, vitiligo eli valkopälvi sekä runsas ihokarvoitus.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymässä virtsa- ja sukupuolielimissä voi olla poikkeavuutta. Myös napa- ja nivustyrät ovat mahdollisia. Virtsateiden rakennemuutoksina saatetaan todeta mm. vesimunuainen tai tavanomaista suuremmat munuaiset, jotka aiheutuvat virtsan liiallisesta kerääntymisestä toiseen tai molempiin munuaisiin. Toisinaan munuaisten rakennepoikkeavuudet havaitaan jo raskaudenaikaisissa ultraäänitutkimuksissa. Myös munuaiskivet tai kystiset munuaiset sekä toistuvat virtsatieinfektiot ovat mahdolliset.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymässä mahdolliset sydämen rakennemuutokset voivat olla sydänlihaksessa ja sydämen läpissä. Osalla rakennepoikkeavuudet, kuten avoimeksi jäänyt valtimotiehyt ja eteiskammioväliseinän yhteinen aukko, hiippaläpän tai kolmiliuskaläpän rakennemuutokset, havaitaan jo sikiöaikaisissa rakenneultraäänitutkimuksissa syntymän aikoihin tai ne voivat kehittyä syntymän jälkeen. Osa sydämen rakennemuutoksista paranee itsestään, osa tarvitsee kirurgista korjausta. Sydämen nopearytmisyys voi olla myös osa oirekuvaa.

Akrosyanoosi eli ihon sinertävä väri etenkin raajojen kärkiosissa, sormissa ja varpaissa, on tavanomaista. Myös muut vasomotoriset oireet eli verisuonten muuttuvasta läpimitasta johtuvat ilmiöt ovat mahdollisia.

Henkilöitä, joilla on RNU4-2/ReNU-oireyhtymä, luonnehditaan iloisiksi ja helposti hellyyttä osoittaviksi. Lapset nauttivat usein musiikista, vesileikeistä ja rutiineista.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän oirekuva tarkentuu uusien tutkimusten myötä. Viimeaikaisissa julkaisuissa on esimerkiksi viitteitä oireyhtymän taustalla olevan geenimuutoksen kytköksistä mitokondrioiden toimintaan.

Syy ja perinnöllisyys

RNU4-2 (RNA, U4 Small Nuclear 2)-geeni sijaitsee kromosomissa 12 (12q24.23). RNU4-2 –geenin koko on ainoastaan 141 nukleotidia eli DNA:n rakenneyksikköä ja sen kriittinen alue käsittää 18 emäsparia. RNU4-2-geenistä valmistuu U4:ksi nimetty RNA-molekyyli (a small nuclear RNA, U4-snRNA). U4-snRNA on välttämätön geenituotteiden monimutkaisessa valmistusprosessissa, niin kutsutussa silmikointivaiheessa. RNU4-2 -geenistä valmistuvan RNA-molekyylin toiminta on erityisen tärkeää kehittyvissä aivoissa.

Tyypillisin RNU4-2/ReNU-oireyhtymää aiheuttava geenivariantti on n.64_65insT. Siinä RNU4-2 -geenin sekvenssiin on insertoitunut (ins) yksi ylimääräinen emäsmolekyyli. Vuoteen 2024 mennessä n.64_65insT-variantti oli löydetty noin 150 henkilöltä. Myös muut RNU4-2/ReNU-oireyhtymää aiheuttavat muutokset ovat mahdollisia.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymä noudattaa autosomissa dominoivaa eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että RNU4-2-geeniparin toisessa geenissä oleva muutos riittää oireyhtymän kehittymiseksi. Jos vanhemmalla on perimässään RNU4-2 -geenin oireyhtymää aiheuttava muutos, hänellä on 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on tämä oireyhtymä. Lapsen oirekuva voi olla kuitenkin erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä lapsi on tämän oireyhtymän suhteen terve. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen. Niissä harvinaisissa tapauksissa, joissa lapsi on perinyt vanhemmaltaan RNU4-2/ReNU-oireyhtymän, vanhemman oirekuva on ollut lievä.

Useimmiten RNU4-2/ReNu-oireyhtymä on seurausta uudesta geenimuutoksesta eli niin kutsutusta de novo-muutoksesta. Tällöin vanhempien perimäntutkimuksista ei löydy RNU4-2 -geenin muutosta, vaan ainoastaan lapsen perimästä. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä sukupuolirauhasissa tai pian hedelmöityksen jälkeen. RNU4-2/ReNU-oireyhtymässä mutaatio osuu useimmiten äidiltä perittyyn RNU4-2 -geeniin. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutoksen toistumistodennäköisyys perheessä on hyvin pieni, noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa. Tämä todennäköisyys selittyy mahdollisella sukusolumosaikismilla (katso alta).

On mahdollista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on RNU4-2 -geenin oireyhtymää aiheuttava muutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on RNU4-2/ReNu-oireyhtymä. Usein sukusolumosaikismista johtuvan oireyhtymän toistumistodennäköisyydeksi annetaan noin 1 % eli yksi lapsi sadasta. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä: 70 kysymystä ja vastausta: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän yleisyydeksi arvioidaan alle yksi tapaus miljoonaa vastasyntynyttä kohden (<1 :1 000 000). On arvioitu, että joka 250. diagnosoitu hermoston kehityshäiriö olisi RNU4-2/ReNU-oireyhtymä, toisin sanoen RNU4-2/ReNU-oireyhtymä käsittäisi 0,4 % kaikista hermoston kehityshäiriöistä. Ainakin 300 henkilöä, joilla on RNU4-2/ReNU-oireyhtymä, on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa. Arvioidaan, että maailmassa on ainakin 100 000 henkilöllä, joilla on RNU4-2/ReNU-oireyhtymä. Oireyhtymä on siis suurella todennäköisyydellä alidiagnosoitu.

Diagnoosi ja hoito

RNU4-2/ReNU-oireyhtymään liittyvät oireet ja löydökset eivät ole sillä tavoin erityisiä, että ne herättäisivät epäilyn juuri tästä oireyhtymästä. RNU4-2/ReNU-oireyhtymän erotusdiagnoosissa onkin hyvä huomioida Pitt-Hopkinsin oireyhtymä, Rettin oireyhtymä, ATR-X-oireyhtymä ja Angelmanin oireyhtymä. Näissä oireyhtymissä esimerkiksi kasvonpiirteissä on paljon samankaltaisuutta RNU4-2/ReNU-oireyhtymän kanssa.

Sikiön ultraäänirakennetutkimuksissa saatetaan havaita hidas sikiön kasvu ja aivojen rakennepoikkeavuuksia, jotka voivat antaa viitteitä sikiön hermoston kehityksen häiriöstä.

Diagnoosiepäily hermoston kehityshäiriöstä ja kehitysvammaoireyhtymästä voi herätä, kun pikkulapsella todetaan kehityksen poikkeavuutta ja samanaikaisesti jokin erityinen ulkonäkö- tai rakennepiirre. Tällöin lapsi saa lähetteen erikoissairaanhoitoon, jossa hänen oireitaan selvitetään tarkemmin. RNU4-2/ReNU-oireyhtymän mahdollisuus voidaan poissulkea tai vahvistaa perimäntutkimusten avulla.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän aiheuttaa ei-proteiinia koodaavan RNA-molekyylin emäsjärjestyksen muutos, joten eksomisekvenssoinnissa tai kaikissa geenipaneeleissa ei välttämättä tarkastella lainkaan RNU4-2 -geeniä. Oireyhtymä olisi tunnistettavissa koko perimän eli genomin sekvensoinnilla, mutta sitä ei vielä käytetä kovin yleisesti. Siksi potilaiden tarkkaa diagnoosia ei aina tunnisteta.

Genomin sekvensoinnin analysointivaiheessa löydettyjen sekvenssimuutosten samankaltaisuutta verrataan aikaisemmin tunnistettuihin variantteihin, potilaan oirekuvaan ja tietokantojen tietoihin eri sekvenssivarianttien mahdollisesti aiheuttamista oireista. Perimäntutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja antaa tietoa mahdollisen perhesuunnittelun tueksi. Nykyisin tiedetään, että monet harvinaiset sairaudet ovat syntyneet niin sanotun uuden (de novo) muutoksen seurauksena, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen geenimuutoksen kantajia ja siksi sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni. Tätä tietoa voidaan käyttää perhesuunnittelussa.

RNU4-2/ReNU-oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan.Hoito on moniammatillista. Lapsen kasvua ja kehitystä seurataan tarkasti. Mahdollisten kuulo- ja näköpulmien varhainen hoito on tärkeää. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia tukevat kehitystä. Fysioterapia auttaa lasta saavuttamaan oman liikkumiseen liittyvän kehityskapasiteettinsa. Liikkumisen avuksi voidaan käyttää erilaisia ortooseja ja muita liikkumisen apuvälineitä. Puheterapiassa tehdään suun motoriikan harjoitteita, joilla voidaan vaikuttaa syömisen taitoihin ja mahdolliseen puheentuottamiseen. Toimintaterapiasta tuetaan arjen perustaitojen omaksumista. Epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Mahdollisen kirurgian tarve, esimerkiksi tyrien, sydämen ja munuaisten rakennemuutosten korjaamiseksi, arvioidaan yksilöllisesti. Luuntiheyden mittaus, murtumien ennaltaehkäiseminen sekä luuston ja hampaiden terveydestä huolehtiminen on osa hyvää hoitoa. Arjen toistuva rakenne ja rutiinit voivat lieventää käyttäytymisongelmia lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Perheen kokonaisvaltainen tuki ja mahdollisten sisarusten huomioiminen on tärkeää.

Ennuste

RNU4-2/ReNU-oireyhtymän ennuste vaihtelee kehitysviiveen ja kehitysvamman asteen mukaan. Oirekuvaa määrittelee monesti millaisesta oireita aiheuttavasta RNU4-2-geenivariantista eli -muunnoksesta on kyse. Luotettavaa tietoa eliniän odotteesta ei ole antaa. Useita aikuisia, joilla tämä oireyhtymä on, tunnetaan kuitenkin maailmalla.

Historia

RNU4-2/ReNu-oireyhtymä tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 2024.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”RNU4-2 tai ReNU” omia englanninkielisiä keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmien jäsenyyttä. Tällaisia ryhmiä ovat esimerkiksi suljettu ” RNU4-2/ReNU Syndrome Family Connect”-ryhmä ja kaikille avoin ”Rnu4-2/ Renu Syndrome United ”-ryhmä

Harvinaiskeskus Norion Vertaistukiryhmiä-sivuillemme on koottu tiedossamme olevia suomenkielisiä FB- ja What’s App-ryhmiä. Listaa päivitetään säännöllisesti.

Aiheesta muualla

RareChromo: RNU4-2 – ReNU syndrome

ReNU syndrome United

ReNU patient registries and research opportunities (ReNu-potilasrekisteri ja tutkimusmahdollisuudet):

Lähteet

Orphanet: RNU4-2-related neurodevelopmental disorder-facial dysmorphism-white matter abnormalities-short stature syndrome

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): ReNU syndrome; RENU

Chen, Y., Dawes, R., Kim, H. C., Ljungdahl, A., Stenton, S. L., Walker, S., … & Whiffin, N. (2024). De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome. Nature, 632(8026), 832-840.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 1.10.2025