ATR-X oireyhtymä

ATR-X oireyhtymään liittyy lähes kaikilla myös alfatalassemia eli hemoglobiinin rakenteesta johtuva veren punasolujen sairaus.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 20.10.2021

ORPHA:847
ICD-10: D56.0
OMIM: 301040 309580

Avainsanat: Alfa-talassemia, X-linkittynyt kehitysvammaisuusoireyhtymä, Alpha-thalassemia-X-linked intellectual disability syndrome

Lyhyesti

ATR-X-oireyhtymän on X-kromosomiin kytkeytyvä alfa-talassemia-kehitysvammaisuusoireyhtymä. Oireyhtymän nimitys tulee sanoista ”Alfa-Talassemia, mental Retardation ja X-linked syndrome”. ATR-X aiheuttaa miehillä keskivaikeaa tai syvää kehitysvammaisuutta (n. 95 % tapauksista), epilepsiaa (n. kolmasosalla), hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä, kasvojen epämuodostumia, mikrokefaliaa eli pienipäisyyttä, poikkeavat sukupuolielimet (n. 80 %) sekä alfatalassemian (90 %). Naiset, jotka ovat ATR-X oireyhtymää aiheuttavan geenimuutoksen kantajia, ovat yleensä fyysisesti terveitä, eikä heillä ole kehitysvammaisuutta.

Oireet ja löydökset

ATR-X oireyhtymään liittyy huomattavaa syntymänjälkeistä kasvunviivästymää, jossa mm. luusto kypsyy tavallista hitaammin. Henkilöiden pituuskasvu jää normaalista (65 % tapauksista). Hypotonia eli alentunut lihäsjänteys vaikeuttaa usein vauvan imemistä. Hypotonia saattaa myöhemmässä vaiheessa muuttua spastisuudeksi eli jäykkyydeksi.

Kasvojen piirteille tunnusomaista ovat mm. kasvolihasten hypotonia, matala nenänselkä, paksu ja ulospäin kääntynyt alahuuli, hypertelorismi eli toisistaan etäällä olevat silmät ja kolmion muotoinen pystynenä. Päänympärys noudattaa usein syntymän aikaan normaalijakaumaa, mutta jää myöhemmin tavanomaista pienemmäksi. Yli puolella (65 %) todetaankin mikrokefalia. Hampaissa voi olla useita eri löydöksiä, kuten hampaiden vajaakehittyneisyys tai ylimääräiset hampaat.

ATR-X oireyhtymässä hematologisia eli vereen liittyviä löydöksiä on useita. Alfatalassemia löydetään lähes kaikilta potilailta. Alfatalassemian muotoja on neljä erilaisia; major, intermedia, minor ja minima. Eri muotojen taustalla ovat erilaiset geenimuutokset, jotka johtavat hemoglobiinin alfa-ketjujen häiriintyneeseen tuotantoon punasoluissa. Vakavissa tapauksissa lapsi menehtyy viimeistään hyvin pian syntymän jälkeen (major) tai hoidossa joudutaan tukeutumaan toistuviin verensiirtoihin (intermedia), koska hemoglobiinin rakenne on epävakaa ja punasolut vaurioituvat. Lievemmät alfatalassemiat eivät välttämättä tarvitse hoitoa.

Ruuansulatuselimistöön lukeutuvia pulmia ovat, hypotonisuudesta johtuvien syömisvaikeuksien lisäksi, mm. runsas kuolaaminen, gastroesofageaalinen refluksi eli mahan sisällön nousu ruokatorveen (75 %), toistuva oksentelu, vatsakivut ja turvotus. Ummetus on yleistä.

Oireyhtymässä voi myös esiintyä sydämen rakennevikoja (20 %) ja munuaisten tai virtsateiden rakennepoikkeamia (15 %), kuten esimerkiksi vesimunuaiset ja munuaisten monirakkulatauti.

Vaikka ATR-X oireyhtymässä on normaali karyotyyppi (46,XY), sukupuolielimissä nähdään eriasteisia rakenteellisia muutoksia, kuten epäselvät sukupuolielimet ja/tai laskeutumattomat kivekset tai hypospadiaa eli virtsaputken suun sijaintia peniksen alapuolelle. Murrosikä yleensä viivästyy ja voi joissakin tapauksissa keskeytyä kokonaan.

Kehitysvammaisuus ilmenee rajoittuneena kielen ymmärtämisenä, myös lievemmissä oireyhtymätapauksissa. Useimmat eivät puhu, mutta osa osaa käyttää muutamia sanoja ja/tai kuvakieltä kommunikointiin. Monilla on kehitysviiveitä liikkumisessa, kuten kävelyn omaksumisessa. Uusien taitojen oppiminen jatkuu kuitenkin läpi elämän.

ATR-X-oireyhtymässä saattaa esiintyä autistisia piirteitä ja/tai käytöshäiriöitä. Käytös voi muuttua aggressiivisemmaksi vanhenemisen myötä. Monet käytöspiirteet muistuttavat Angelmanin oireyhtymää ja voivat aiheuttaa sekaannusta diagnoosin asettamisessa. Useat henkilöt osoittavat rakkauden ja hellyyden tunteita huoltajiaan ja/tai hoitajiaan kohtaan.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymä aiheutuu ATRX-geenin mutaatioista X-kromosomin pitkässä käsivarressa (Xq21.1). ATRX-geeniä ilmennetään laajasti eri kudoksissa. Geenituote kuuluu helikaasien suureen proteiiniperheeseen ja geenituote toimii todennäköisesti DNA:n aineenvaihdunnassa ja monissa muissa tapahtumissa soluissa.

Oireyhtymä periytyy X-kromosomaalisesti resessiivisesti eli peittyvästi. Tämän vuoksi oireyhtymä esiintyy pääasiassa miehillä, naisten ollessa usein fyysisesti terveitä kantajia. Miehillä oireyhtymä johtuu siitä, että heillä on perimässään normaalisti vain yksi X-kromosomi. Jos X-kromosomin ATRX-geenissä on mutaatio, toimivaa geenituotetta ei pystytä valmistamaan elimistön soluissa. Naisilla sen sijaan on kaksi X-kromosomia. Täten mutaatio naisen toisessa X-kromosomin ATRX-geenissä voi olla riittävä tuottamaan tarpeellisen määrän ATRX-geenin tuotetta, ja oireita ei täten esiinny tai ne ovat lieviä.

Yleisyys

Tunnistettuja ATR-X oireyhtymätapauksia on löydetty maailmalta yli 200 tapausta. Oireyhtymän esiintyvyydeksi on arvioitu alle 1-9:1 000 000.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi asetetaan mm. alfatalassemian, ATRX-geenimutaation, ATRX-proteiinitutkimuksen ja X-kromosomin inaktivaation perusteella. (X-kromosomin inaktivaatiolla tarkoitetaan alkion kehityksen aikana tapahtuvaa naisen toisessa X-kromosomissa olevien geenien ”hiljentämistä” ts. näitä hiljennettyjä geenejä ei lueta geenituotteiksi lainkaan. X-kromosomin inaktivaatio takaa sen, että sekä miehellä että naisella on käytössään yhtä paljon X-kromosomien sisältämää geenimateriaalia. Lisää tietoa X-kromosomin inaktivaatiosta voit lukea sivuiltamme: Periytymisen periaatteet). Diagnoosin asettamisessa on huomioitava, ettei kaikilla sairastuneilla ole alfatalassemiaa (n. 10 % tapauksista).

Erotusdiagnoosi on varmistettava mm. Chudley-Lowryn oireyhtymään, Coffin-Lowryn oireyhtymäänAngelmanin oireyhtymään ja Smith-Lemli-Opitzin oireyhtymään.

Oireyhtymän hoito vaatii monien ammattilaisten osaamista sekä fyysisen ja psyykkisen terveyden kokonaisvaltaista seurantaa.

Ennuste

Elinennuste on hyvä. Lukuisat ATR-X oireyhtymä-potilaista ovat hyvävointisia 30-40-vuotiaina. Varhaislapsuudessa saattaa kuitenkin esiintyä voimakasta gastroesofageaalista refluksia, joka voi pahimmillaan johtaa keuhkokuumeeseen ja kuolemaan.

Historia

ATR-X oireyhtymän kuvasivat A. O. M. Wilkie tutkimusryhmineen vuonna 1990.

Huomioitavaa

ATR-X oireyhtymän eri muotoina pidetään nykyään Carpenter-Waziri-, Holmes-Gang-, Chudley-Lowry- ja XLID-kitalaki-sormenjälki-hypotonia-oireyhtymiä.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Facebookista löytyy hakusanalla ”atr-X” ja ”Atr-x American families ” omat keskusteluryhmät niille perheille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmien jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Maila Penttinen ja Kati Edelman: Tapausselostus “Tyttö” 46,XY. Duodecim 1998: 114; 898-900.
Unique: ATR-X-syndrome
Simons Searchlight.org: ATRX
Terveyskirjasto: Talassemia

Lähteet

Orphanet: Alpha-thalassemia-X-linked intellectual disability syndrome
Orphanet Journal of Rare Disease (2006): Alpha thalassaemia-mental retardation, X linked
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Alpha-thalassemia-X-linked intellectual disability syndrome
GeneReviews: Alpha-thalassemia-X-linked intellectual disability syndrome

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla vuonna 2018.