Pallister-Hallin oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Norio-keskus 2.11.2022

ORPHA:672
ICD-10: Q87.8
OMIM: 146510

Avainsanat: PHS, Congenital hypothalamic hamartoblastoma syndrome, Hypothalamic hamartoblastoma syndrome

Lyhyesti

Pallister-Hallin oireyhtymä on erittäin harvinainen ja moninainen epämuodostumaoireyhtymä, joka ilmenee usein syntymän yhteydessä. Oireyhtymän piirteisiin kuuluvat hypotalamuksen hamartooma, aivolisäkkeen poikkeava hormonitoiminta, jakautunut kurkunkansi (bifid epiglottis), ylimääräiset sormet ja/tai varpaat ja joskus myös munuaisten ja virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet sekä peräaukon umpeuma. Oirekirjo ja oireiden vaikeusasteet vaihtelevat huomattavasti: toisilla oireyhtymä johtaa kuolemaan varhaislapsuudessa, kun taas toisilla on  vain vähän oireita ja eliniänodote on normaali. Kaiken kaikkiaan vain pienellä osalla todetaan vakavia komplikaatioita. Usein oireyhtymä diagnosoidaan lapsuudessa.

Oireet ja löydökset

Monilla vastasyntyneillä todetaan polydaktyliaa eli ylimääräisiä sormia ja/tai varpaita. Ylimääräiset sormet/varpaat voivat sijaita pikkusormen ja/tai -varpaan vieressä (postaksiaalinen polydaktylia) tai kolmannen ja neljännen sormen välillä  (sentraalinen tai nk. mesoaksiaalinen polydaktylia). Myös syndaktyliaa eli sormien ja/tai varpaiden yhteenkasvamista sekä kynsien kehityshäiriöitä voi esiintyä.

Oireyhtymälle tyypillisiä kasvojen piirteitä ovat mm. lyhyt nenä, litteä nenänselkä sekä matalalla sijaitsevat, pienet ja taaksepäin kääntyneet korvat. Joillakin todetaan suulakihalkio, kitakielekkeen halkio tai useita kiinnityspoimuja suuontelossa (buccal frenula). Kurkunkannen halkio (bifid epiglottis) on erittäin tyypillinen tälle oireyhtymälle. Sen lisäksi oireyhtymässä voi esiintyä myös kurkunpään takaosan halkioita (posterior laryngeal clefts), jotka voivat johtaa hengenvaaralliseen hengityselinten vajaatoimintaan. Tavallisesti kurkunpään rakennepoikkeavuudet eivät kuitenkaan haittaa syömistä tai hengittämistä.

Pallister-Hallin oireyhtymässä voi esiintyä hypotalamuksen hamartoomia. Ne ovat hyvänlaatuisten kasvainten tapaisia muodostumia aivoissa, mitkä usein ovat oireettomia. Hypotalamuksen hamartoomat voivat kuitenkin myös aiheuttaa panhypopituitarismia eli yleisen aivolisäkkeen vajaatoiminnan, jossa useiden aivolisäkkeen hormonien eritys on puutteellista. Esimerkiksi aivolisäkkeen tuottaman kortikotropiinin (ACTH:n) puute sekä siitä johtuva puutteellinen lisämunuaiskuoren hormonien eritys voivat olla kohtalokkaita. Hypatalamuksen hamartooma voi olla syynä myös epilepsiakohtauksiin, jotka muistuttavat naurua: kohtaukset ilmenevät kasvoissa ja liikkeinä palleassa ja rintakehässä. Mahdollinen epilepsia ilmenee usein ennen kolmen-neljän vuoden ikää. Myös muun tyyppiset epilepsiat ovat mahdollisia.

Pallister-Hallin oireyhtymään voi esiintyä virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuuksia. Munuaisissa voi ilmetä esimerkiksi dysplasiaa eli kehityshäiriöitä tai kystia. Sukupuolielinten rakenteissa voidaan löytää naisilla emättimen surkastuma tai nesteen kertyminen emättimeen ja kohtuun (hydrometrocolpos). Miehillä voi esiintyä piilokiveksisyyttä ja penis voi olla tavanomaista pienempi.

Muita oireyhtymän piirteitä voivat olla mm. sikiön kasvun viivästymä kohdussa, poikkeavuudet keuhkojen jakautumisessa lohkoihin, peräaukon umpeuma, synnynnäiset sydänvia, ja yleistynyt luuston kehityshäiriö, johon voi liittyä mm. raajojen lyhyyttä.

Pallister-Hallin oireyhtymään voi liittyä myös älyllistä kehitysvammaisuutta ja käyttäytymishäiriöitä.

Syy ja perinnöllisyys

Suurimmassa osaa tapapauksista (95 %) Pallister-Hallin oireyhtymä johtuu kromosomissa 7 (7p14.1) sijaitsevan GLI3-geenin mutaatiosta. GLI3-geenistä tuotetaan nk. transkriptiotekijää, joka estää tiettyjen geenien luentaa. Tätä transkriptiotekijää aktivoi nk. Hedgehog-proteiinien joukko. Yhdessä GLI3– ja Hedgegog-proteiinit säätelevät mm. kallon kehitystä sekä osteoblastien eli luuta muodostavien solujen erilaistumispaikkaa ja -nopeutta alkionkehityksen aikana. Pallister-Hallin oireyhtymässä GLI3-geenin mutaatiosta seuraa tavallista pienempi GLI3-transkriptiotekijä, joka jatkuvasti estää tiettyjen geenien luentaa geenituotteiksi. On epäselvää miten GLI3-geenin mutaatio johtaa Pallister-Hallin oireyhtymän oireisiin.

Huomionarvoista on, että GLI3-geenin eri mutaatiot aiheuttavat myös muita oireyhtymiä, kuten Greig kefalopolysyn-daktylia-oireyhtymän (ks. jäljempänä).

Oireyhtymä periytyy autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Tämä tarkoittaa sitä, että geeniparista toisen GLI3-geenin mutaatio riittää oireyhtymän syntymiseksi. Kantajavanhemmalla on siis 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla oireyhtymä on ja 50 %:n todennäköisyydellä lapsella ei ole GLI3-geenin mutaatiosta johtuvia oireita.

On huomattu, että perheessä periytyvät Pallister-Hallin oireyhtymän oirekuvat ovat lievemmät kuin jos oireyhtymä on syntynyt perheeseen niin kutsutun uuden, de novo-mutaation seurauksesta. Uusien de novo-mutaatioiden osuus on noin 25 % kaikista diagnosoiduista Pallister-Hall oireyhtymätapauksista.

De novo-mutaatiot voivat syntyä joko hedelmöitykseen osallistuneeseen sukusoluun, munasoluun tai siittiöön tai pian hedelmöityksen jälkeen. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä GLI3-geenin mutaatiota. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Vaikka vanhemmat olisivat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella negatiivisia GLI3-geenin mutaation suhteen, nykymenetelmin ei kuitenkaan pystytä selvittämään onko lapsen oireyhtymä seurausta jommallakummalla vanhemmalla olevasta sukusolumosaikismista. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on GLI3-geenin mutaatio ja osassa ei. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on Pallister-Hallin oireyhtymä. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Lääketieteellinen kirjallisuus on kuvannut yli 100 potilasta, joilla on Pallister-Hallin oireyhtymä. On kuitenkin todennäköistä, että oireyhtymä on alidiagnosoitu. Tarkempaa tietoa oireyhtymän yleisyydestä ei ole saatavilla. Pallister-Hallin oireyhtymää on kaikissa etnisissä kansanryhmissä ja molemmilla sukupuolilla.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon ne oireyhtymät, jotka johtuvat GLI3-geenin mutaatioista. Näitä ovat mm. postaksiaalinen polydaktylia tyyppi A1 ja -B, preaksiaalinen polydaktylia tyyppi 4 sekä Greig kefalopolysyndaktylia-oireyhtymä. Myös joihinkin orofasiodigitaalinen oireyhtymiin liittyy GLI3-geenin mutaatiot.

Pallister-Hallin oireyhtymää on hyvä verrata myös niihin oireyhtymiin, joiden oireissa on paljon yhteneväisyyksiä, vaikka geenimutaatio onkin eri kuin GLI3-geenin mutaatio. Tällaisia oireyhtymiä ovat mm. Holzgreve-Wagner-Rehderin, McKusick-Kaufmanin oireyhtymä, Holt-Oramin oireyhtymä ja Bardet-Biedlin oireyhtymä sekä Smith-Lemli-Opitzin oireyhtymä, kuten myös kraniofaryngiooma, Ellis-Van Creveldin oireyhtymä ja synnynnäinen hypotalamushamartooma oireyhtymä.

Jos perheessä on jo aikaisemmin yksi henkilö, jolla on Pallister-Hallin oireyhtymä, diagnoosin asettamiseksi riittää kaksi oireyhtymälle tyypillistä löydöstä, kuten esimerkiksi aivojen magneettikuvauksella todettava hypotalamuksen hamartooma tai sentraalinen polydaktylia (tai nk. mesoaksiaalinen polydaktylia) ja kurkunkannen halkeuma (bifid epiglottis) tai hypopituitarismi. Diagnoosi varmistetaan analysoimalla koko GLI3-geenin emäsjärjestys eli sekvenssi. Geenitutkimukset ovat erityisen tärkeitä etenkin silloin, kun oireet ovat lievät.

Perheen niin halutessa, perhesuunnittelu ja lapsen syntymää edeltävä diagnostiikka on mahdollista niille, joissa perheessä tiedetään olevan GLI3-geenin mutaatio. Sikiön mahdollista hypotalamuksen hamartoomaa voidaan etsiä sikiön magneettikuvauksella.

Parantavaa hoitoa ei ole olemassa. Hoito on jokaisen yksilön oireiden mukaista. Vastasyntyneen hengityskykyä on seurattava, jottei mahdollinen kurkunkannen jakautuma (bifid epiglottis) tai kurkunpään takaosan halkiot (posterior laryngeal clefts) aiheuta vakavia hengitysongelmia. Joskus trakeostomia eli henkitorviavanne on tarpeellinen hengityksen turvaamiseksi.

Laboratoriokokeita tarvitaan hormonitoimintojen ja kolesterolin synteesin tason selvittämiseksi. Usein hypopituitarismin oireet helpottavat hormonikorvaushoidon avulla, ja mm. epänormaalit elektrolyyttitasot, aineenvaihdunnallinen asidoosi ja alhainen verensokeri korjaantuvat. Monelle elinikäinen hormonikorvaushoito ja jatkuva seuranta ovat tarpeen.

Aivojen magneettikuvauksella nähdään mahdolliset hypotalamuksen hamartoomat. Hypotalamuksen hamartoomia poistetaan kuitenkin harvoin, sillä niiden aiheuttamat oireet voivat pahentua ja leikkauskomplikaatiot voivat olla vakavia. Röntgentutkimuksella selvitetään ylimääräisten sormien ja varpaiden sekä luuston poikkeavuuksia ja arvioidaan mahdollisuuksia kirurgiaan. Munuaisten ultraäänitutkimuksella voidaan puolestaan tarkastella munuaisiin liittyviä rakennepoikkeavuuksia. Peräaukon umpeuma korjataan leikkauksessa. Epilepsiaa hoidetaan mm. lääkityksen turvin. Puhe-, fysio- ja toimintaterapioista on hyötyä.

Ennuste

Eliniän ennusteeseen vaikuttavat kuinka vaikeasta hypopituitarismistä on kyse ja kuinka vaikeat hengitysteiden epämuodostumat ovat. Vaikeimmissa tapauksissa panhypopituitarismi ja hengitysteiden epämuodostumat voivat olla hengenvaaralliset ja johtaa kuolemaan pian syntymän jälkeen. Myös peräaukon umpeuma voi johtaa vakaviin komplikaatioihin, ellei sitä huomata ajoissa. Lievissä tapauksissa, joissa oireita pystytään hoitamaan, eliniänodote on normaali.

Historia

Oireyhtymä kantaa geneetikko Judith G. Hallin ja lastenlääkäri Philip D. Pallisterin nimiä. He kuvasivat oireyhtymän vuonna 1980.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Pallister-Hall Syndrome” englanninkielinen sivusto, Pallister-Hall Syndrome (PHS) Support Hub, josta saa lisätietoa oireyhtymästä ja vertaistukea.

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Pallister-Hall syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): Pallister Hall Syndrome

Lähteet

Orphanet: Pallister-Hall syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Pallister-Hall syndrome; PHS ja Gli-Kruppel Family Member 3; GLI3
GeneReviews®: Pallister-Hall Syndrome
Terveysportti: Gli3:n rooli intramembranoottisten kallon peitinluiden kehityksessä

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 27.2.2019.