Wieacker-Wolffin oireyhtymä

Wieacker-Wolffin oireyhtymä periytyy X-kromosomissa ja sen oireet vaihtelevat sekä yksilöllisesti että sukupuolisidonnaisesti. Oireyhtymä tunnetaan englanniksi myös nimeltä ZC4H2-associated rare disorders (ZARD)

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 26.1.2022

ORPHA:3454
ICD-10: G71.8
OMIM: 314580

Avainsanat: Intellectual disability-developmental delay-contractures syndrome, Wieacker-Wolff syndrome (WRWF), ZC4H2-associated rare disorders (ZARD), Foot contractures-muscle atrophy-oculomotor apraxia syndrome, Apraxia, Oculomotor, with Congenital Contractures and Muscle Atrophy, Contractures of Feet, Muscle Atrophy, and Oculomotor Apraxia

Lyhyesti

Wieacker-Wolffin oireyhtymä on harvinainen, hitaasti etenevä, hermoston kehityshäiriö, joka on lapsella jo syntyessään. Tyypillisiä oireita ovat hitaasti etenevä lihasten heikentyminen, distaalinen myopatia, nivelten jäykistyminen sekä kykenemättömyys liikuttaa tiettyjä silmän, kasvon ja kielen lihaksia. Usein Wieacher-Wolffin oireyhtymään liittyy lievä älyllinen kehitysvammaisuus. Oireyhtymä johtuu X-kromosomissa sijaitsevan ZC4H2-geenin mutaatiosta. Wieacker-Wolffin oireyhtymän oirekuva vaihtelee huomattavasti eri sukupuolten välillä, mutta myös yksilöittäin. Oireyhtymäkohtaisen tiedon karttuessa oireyhtymästä on alettu käyttää englanninkielisissä julkaisuissa myös nimitystä ZC4H2-associated rare disorders (ZARD).

Oireet ja löydökset

Sikiö liikkuu vähän kohdussa lihasheikkouden vuoksi. Sikiön liikkumattomuus aiheuttaa nivelien virheasentoja ja johtaa vastasyntyneen vaikeaan artrogrypoosiin eli nivelten koukkujäykistymiin. Nämä niveljäykistymät, arthrogryposis multiplexa congenita (AMC), kohdistuvat usein kahteen tai useampaan raajaan. Wieacker-Wolffin oireyhtymälle on tyypillistä etenkin distaalinen myopatia eli alaraajojen kärkiosien lihasheikkous. Spastisuus eli kohonnut lihasjänteys voi olla mahdollista. Lapsen kasvu voi olla hidasta.

Motoristen taitojen eli liikkeiden hallintaan liittyvien perustaitojen oppimisessa on viiveitä. Kasvojen ja kielen lihasheikkous voi vaikeuttaa syömistä ja puhumista. Kyky kommunikoida puheella vaihtelee yksilöllisesti.

Kasvonpiirteisiin vaikuttaa tiettyjen kasvolihasten heikkous esimerkiksi silmissä ja kielessä. Ptosis eli yläluomen matala asento (ts. riippuluomet), karsastus tai kaukonäköisyys ovat mahdolliset. Korvat voivat sijaita tavallista matalammalla ja kitalaen kaari voi olla korkea. Lisäksi suu voi olla poikkeavan muotoinen.

Kaikilla poikalapsilla todetaan lievä älyllinen kehitysvammaisuus. Oireyhtymän oirekuvaan voi liittyä epilepsia.

Luustomuutoksiin voivat kuulua mm. kampurajalkaisuus, skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma ts. kiertoryhtivirhe, lordoosi eli notkoselkäisyys ja kamptodaktylia eli yhden tai useamman sorminivelen koukkujäykistymä. Lonkkanivel voi mennä helposti sijoiltaan.

Syy ja perinnöllisyys

Wieacker-Wolffin oireyhtymän aiheuttaa mutaatio X-kromosomissa sijaitsevassa ZC4H2-geenissä. ZC4H2-geeni on tärkeä sikiönkehityksen aikaiselle keskushermoston ts. aivojen ja selkäytimen kehitykselle. Eri mutaatiotyyppejä on useita erilaisia, ja tiettyjen mutaatioiden yleisyys vaihtelee mies- ja naissukupuolen välillä. Esimerkiksi ZC4H2-geenin deleetio eli häviämä tai nonsense-mutaatio, joka estää toimivan geenituotteen valmistamisen soluissa näyttää tytöillä/naisilla aiheuttavan vaikeamman oirekuvan kuin miehillä. Miehillä/pojilla tämän tyyppiset mutaatiot ovat hyvin harvinaisia, mikä voi olla viite siitä, että nämä mutaatiot poikasikiössä johtavat raskauden luontaiseen keskeytymiseen.

Oireyhtymä noudattaa X-kromosomista ja resessiivistä eli peittyvää periytymistapaa. Koska pojilla/miehillä on perimässään vain yksi X-kromosomi, heidän ainoan X-kromosominsa ZC4H2-geenin mutaatio johtaa Wieacker-Wolffin oireyhtymään. Tytöillä/naisilla oireyhtymän periytymistapa on monimuotoisempi: heillä on perimässään kaksi X-kromosomia, ja siis kaksi ZC4H2-geeniä. Lisäksi näihin X-kromosomeihin voi kohdistua X-kromosomin inaktivaatio. X-kromosomin inaktivaatio voi sammuttaa sen X-kromosomin ZC4H2-geenin ilmentämisen, jossa ei ole mutaatiota. Halutessasi voit lukea lisää X-kromosomaalisesta inaktivaatiosta Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Periytymisen periaatteet; Mitä on X-kromosomin inaktivaatio.

Sen lisäksi, että Wieacker-Wolffin oireyhtymä voi periytyä vanhemmilta lapselle, sen voi aiheuttaa myös sattumalta syntynytja täysin uusi de novo-mutaatio, jota ei ole siis aikaisemmin ollut perheessä tai suvussa. ZC4H2-geenin de novo-mutaatiot ovat yleisempiä tytöillä/naisilla kuin pojilla/miehillä. Lisäksi oirekuvat, joiden taustalla on de novo-mutaatio, vaihtelevat merkittävästi keskenään. Mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä.

Yleisyys

Wieacker-Wolffin oireyhtymän yleisyydeksi on arvioitu alle 1 tapaus miljoonaa vastasyntynyttä kohden (<1 : 1000 000). Oireyhtymä on siis erittäin harvinainen. Lääketieteellisiä julkaisuja on 30 potilaasta, viidestä eri perheestä.

Diagnoosi ja hoito

Joskus epäily Wieacker-Wolffin oireyhtymästä voi herätä raskausaikana, jos ultraäänitutkimuksissa havaitaan sikiö liikkuu tavallista vähemmän tai liike on poikkeavaa ja myös voi löytyä merkkejä esimerkiksi raajojen rakennepoikkeavuuksista.

Distaaliset myopatiat ovat geneettisiä eli perimään liittyviä lihassairauksia, jotka aiheuttavat jalkaterien tai käsien ja sormilihasten heikkoutta. Lihastautiepäilyn perusselvittelyihin kuuluu plasman kreatiinikinaasi (P-CK):n mittaaminen verestä. Sen pitoisuus on kuitenkin distaalisissa myopatioissa normaali tai vain vähän suurentunut. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava distaalinen polyneuropatia, joka on huomattavasti yleisempi kuin distaalinen myopatia. Distaaliseen polyneuropatiaan liittyy sekä tunto- että liikehermojen vaurioitumista, kuten esimerkiksi sukka-hansikastyyppinen tuntopuutos, pistely ja särky sekä raajojen distaalinen lihasheikkous. Distaalisessa myopatiassa tuntoaisti on sen sijaan normaali. Usein lihasten magneettikuvaus auttaa erottamaan neuropaattiset eli hermostoon liittyvät lihassairaudet myopaattisista taudeista. Potilaan oireiston tunteminen, lihaskuvantaminen ja lihasbiopsia auttavat oireiden taustalla mahdollisesti olevien geenimuutosten selvittelyssä. Diagnoosi asetetaan oirekuvan ja molekyyligeneettisten tutkimuksien perusteella.

Wieacker-Wolffin oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa. Hoito on oireiden mukaista ja siinä pyritään helpottamaan oireyhtymän tyypillisiä oireita. Puhe-, toiminta- ja fysioterapia sekä oppimisen tukimuodot ovat tärkeitä. Mahdollisen kirurgisen hoidon tarve arvioidaan potilaskohtaisesti.

Ennuste

Distaalisiin myopatioihin ei yleensä liity henkeä vaarantavia komplikaatioita, kuten kardiomyopatiaa, hengityslihasheikkoutta tai dysfagiaa eli nielemisvaikeuksia.

Historia

Oireyhtymä kantaa P. Wieacker ja G. Wolfin nimeä, jotka kuvasivat oireyhtymän vuonna 1985. Vuonna 1997 oireyhtymän aiheuttavan geenimutaation sijainti jäljitettiin X-kromosomiin. Oireyhtymän taustalla oleva ZC4H2-geenin mutaatio tunnistettiin potilaista ensi kerran vuonna 2013. Erilaisista oirekuvista, joiden taustalla on ZC4H2-geenin mutaatio, on alettu käyttää englanninkielisissä julkaisuissa nimitystä ZC4H2-kytkeytyneet harvinaissairaudet (ZC4H2-associated rare disorders (ZARD)).

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Perheille, joita oireyhtymä koskettaa, löytyy Facebookista oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä nimeltään ”Parents of children with Zard (zc4h2 associated rare disorders”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Intellectual disability-developmental delay-contractures syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): Wieacker syndrome

Lähteet

Orphanet: Intellectual disability-developmental delay-contractures syndrome

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Wieacker-Wolff syndrome; WRWF,
Wieacker-Wolff syndrome, female-restiricted; WRWFFR ja Zinc finger C4H2 domain-containing protein; ZC4H2

Dan Wang,  Dongjie Hu, Zhichao Guo et al. A novel de novo nonsense mutation in ZC4H2 causes  Wieacker-Wolff Syndrome. Molecular Genetics and Genomic Medicine 2019;00:e1100. doi: 10.1002/mgg3.1100.

Frints, Suzanna Gerarda Maria et al. Deleterious de novo variants of Xlinked ZC4H2 in females cause a variable phenotype with neurogenic arthrogryposis multiplex congenita. Human Mutation 40 (2019): 2270 – 2285. doi.org/10.1002/humu.23841

Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).