SYNGAP1-enkefalopatia

On mahdollista, että SYNGAP1-enkefalopatia käsittää kaikista geneettisistä kehitysvammoista 2 %, mikä tekisi siitä yhden yleisimmistä kehitysvammaoireyhtymistä Rettin oireyhtymän, Fragiili-X-oireyhtymän ja Angelmanin oireyhtymän kanssa.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 8.11.2022

ORPHA: 544254
ICD-10: G40.4
OMIM: 612621

Avainsanat: SYNGAP1-related developmental and epileptic encephalopathy (DEE)

Lyhyesti

SYNGAP1-enkefalopatia on varhain ilmenevä epileptinen enkefalopatia eli aivosairaus ja hermoston kehityshäiriö. Siinä ensimmäisten kuukausien aikana ilmenee ensin hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä ja sitten neurologisia kehitysviiveitä. Kehitysviiveet ilmenevät etenkin ensimmäisen tai toisen ikävuoden aikana. Lisäksi noin kahdeksalla kymmenestä (85 %) todetaan epilepsia. Epilepsian oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, ja se voi olla vaikeahoitoinen. Kehitysvamma todetaan kaikilla lapsuudessa. Käyttäytymishäiriöitä ilmenee yli puolella (> 50 %). Autismikirjon häiriö on yleinen (50 %). Koska SYNGAP1-enkefalopatian oirekirjo vaihtelee yksilöittäin, kaikkia tässä kirjoituksessa kuvattuja oireita ei löydy kaikilta. Vastaavasti SYNGAP1-enkefalopatiaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen kuvaa varhaislapsuudessa tai pian sen jälkeen ilmeneviä epileptisiä enkefalopatioita seuraavasti; varhaislapsuudessa ilmenevät epileptiset enkefalopatiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, joiden ensimmäisinä oireina on usein vastasyntyneenä tai muutaman kuukauden iässä alkava epilepsia. Epileptisiin enkefalopatioihin liittyy usein kehitysviiveitä silloinkin, jos epilepsia onnistutaan hillitsemään lääkkein. Aikaisemmin epileptisiä enkefalopatioita luokiteltiin oirekuvan perusteella, mutta nykyään yhä useammin oireiden aiheuttajaksi löytyy mutaatio jossakin tietyssä geenissä. Geenien nimen perusteella luokiteltuja epileptisiä enkefalopatioita tunnetaan jo lähes sata erilaista. Kun epileptinen enkefalopatia luokitellaan sitä aiheuttavan geenin mukaan, on mahdollista, että geenimuutos aiheuttaa useampia toisistaan poikkeavia oireistoja. Tästä johtuu, että oireyhtymän kirjo ja oireiden vaikeusaste voivat poiketa henkilöstä toiseen.

SYNGAP1-enkefalopatiassa ensimmäiset mahdolliset epilepsiakohtaukset ilmaantuvat neljän kuukauden ja seitsemän ikävuoden tienoilla (keskimäärin kahden – kolmen ikävuoden tietämillä.) Epilepsioiden kirjo on laaja ja niiden vaikeusaste vaihtelee yksilöllisesti. Puolella (50 %) epilepsia on hallittavissa lääkityksen avulla, ja puolella (50 %) epilepsia on vaikeahoitoinen.

Motoristen eli liikkumisen perustaitojen omaksumisessa ilmenee usein viiveitä. Kävelytyyli voi olla epävakaa. Puhekyky voi rajoittua muutamiin sanoihin tai yksinkertaisiin lauseisiin. Toiset eivät opi  puhumaan lainkaan. Joillakin lapsilla ilmenee dyspraksiaa eli vaikeutta suorittaa tahdonalaisia liikkeitä, jotka suun motoriikan alueella voivat selittää SYNGAP1-enkefalopatiaan liittyvät puhevaikeudet, nielemisvaikeudet ja mahdollisen kuolaamisen. Ataksiat eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiovaikeudet voivat aiheuttaa liikkeiden hapuilua.

Kehitysvamma on keskivaikea tai vaikea. Oppimiskyky säilyy kuitenkin läpi elämän. Puolella (50 %:lla) todetaan autismikirjon häiriö. Käyttäytymispiirteille ominaista voivat olla aggressiivisuus, itseään vahingoittava käytös, kiukunpuuskat ja ylivilkkaus. Univaikeudet ovat mahdollisia. Muita mahdollisia käyttäytymispiirteisiin liittyviä oireita ovat korkea kipukynnys ja univaikeudet. Lisäksi jotkut voivat olla erityisen herkkiä koville tai korkeille äänille. Aivokuvantamisessa ei yleensä havaita tavanomaisuudesta poikkeavaa.

Lieviä erityispiirteitä kasvoissa voivat olla esimerkiksi korostuneet kulmakarvat ja nenänpää, hypertelorismi eli toisiaan etäällä olevat silmät, lyhyt nenän ja ylähuulen välillä oleva ylähuulen vako, yläetuhampaiden tavanomaista suuremmat hammasvälit ja pieni leuka. Joillakin voi olla mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys.

Näkö- ja kuuloaisti ovat usein normaalit, mutta joillakin silmät voivat karsastaa. Ortopediset eli tuki- ja liikuntaelimiin liittyvät poikkeavuudet, kuten skolioosi tai lonkan sijoiltaanmeno ovat myös mahdollisia. Edellä mainitut tuki- ja liikuntaelinongelmat yhdistyvät usein vaikeaan hypotoniaan. Ummetus on yleistä ja tarvitsee jatkuvaa hoitoa. Yleisterveys ei poikkea valtaväestöstä, vaikkakin lapsuudessa osa voi olla tavanomaista herkempiä infektioille.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän nimi viittaa SYNGAP1-geenin mutaatioon. Geeni paikallistuu kromosomiin kuusi (6p21.32). Yksittäiseen geeniin kohdistuneen mutaation lisäksi, oireyhtymän taustalla voi olla myös kromosomialueella tapahtunut mikrodeleetio eli häviämä, joka käsittää SYNGAP1-geenin. SYNGAP1-geenistä valmistuu erästä hermosolujen synapseissa eli hermopäätteissä tarvittavaa proteiinia, RAS-GTPaasi-aktivoiva proteiini 1:tä. Perimänmuutos, joka estää SYNGAP1-geenistä valmistettavan proteiinin toiminnan johtaa hermosolujen kehityksen ja toiminnan häiriintymiseen ja SYNGAP1-enkefalopatian oireisiin.

SYNGAP1-mutaatio perinnöllisyys noudattaa autosomissa dominoivaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa, että teoriassa henkilö, jolla on SYNGAP1-geenin mutaatio, voi siirtää sen 50 %:n todennäköisyydellä lapsilleen. On kuitenkin harvinaista, että henkilöt, joilla on SYNGAP1-enkefalopatia saisivat jälkeläisiä.

SYNGAP1-enkefalopatian penetranssi eli ilmenemistodennäköisyys on 100 %. Toisin sanoen SYNGAP1-geenin patogeeninen mutaatio johtaa aina SYNGAP1-enkefalopatiaan.

Kaikki SYNGAP1-geenin mutaatiot ovat, yhtä kirjallisuudessa mainittua poikkeusta lukuun ottamatta, uusia ja sattumalta syntyneitä, niin kutsuttuja de novo-mutaatioita. Toisin sanoen lapsi ei ole perinyt enkefalopatiaan aiheuttavaa perimänmuutosta kummaltakaan vanhemmaltaan. De novo-mutaatio saa alkunsa hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Vaikka vanhemmat ovat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella negatiivisia SYNGAP1-geenimutaation suhteen, nykymenetelmin ei kuitenkaan pystytä poissulkemaan tai vahvistamaan sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on SYNGAP1-geenin mutaatio ja osassa ei. Lääketieteellinen kirjallisuus tuntee vain yhden perheen, jossa lapsen enkefalopatian taustalla on ollut oireettoman vanhemman sukusolumosaikismi. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla on SYNGAP1-enkefalopatia. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe, jossa lapsella on todettu SYNGAP1-enkefalopatia, voi halutessaan ottaa yhteyttä perinnöllisyysneuvontaan selvittääkseen oireyhtymän toistumistodennäköisyyttä. Tämä on mahdollista jo ennen seuraavan raskauden alkua. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyysneuvojan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

SYNGAP1-enkefalopatian yleisyydeksi on arvioitu 1-2 tapausta 10 000 elävänä syntynyttä lasta kohden (1-2: 10 000). Arvioidaan, että SYNGAP1-enkefalopatia käsittäisi kaikista kehitysvammaisuuden syistä noin 2 %, mikä tekisi siitä yhden yleisimmistä geneettisistä kehitysvammaisuuden syistä Rettin oireyhtymän, fragiili-X-oireyhtymän ja Angelmanin oireyhtymän kanssa. SYNGAP1-enkefalopatia on todennäköisesti alidiagnosoitu. Voit halutessasi lukea aiheesta lisää SynGAP Research Fund:in sivujen erinomaisesta artikkelista: ”SYNGAP1 Prevalence: Why We Are Sure That SYNGAP1-Related Intellectual Disability is Under-Diagnosed?” 

SYNGAP1-enkefalopatia on yhtä yleinen molemmilla sukupuolilla ja eri kansallisuuksissa.

Diagnoosi ja hoito

Kehitysviive tai kehitysvammaisuus, autismikirjon häiriöt ja epilepsia ovat osa kliinistä kuvaa, joka voi olla yhteneväinen monen muun varhain alkavan enkefalopatian tai hermoston kehityshäiriön kanssa. Tämän vuoksi geenitutkimukset ovat välttämättömiä oireiden taustalla olevan perimmäisen syyn tutkimiseksi. SYNGAP1-geenimutaation tai sitä käsittävän perimänmuutoksen löytyminen henkilön perimästä vahvistaa diagnoosin.

SYNGAP1-enkefalopatiaan ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito suunnitellaan yksilöllisten oireiden perusteella, ja se on moniammatillista. Mahdollisimman varhain aloitettu hoito auttaa lasta saavuttamaan hänen oman potentiaalinsa erilaisten taitojen oppimisessa. Kunkin taidot karttuvat yksilöllisessä tahdissa, ja oppiminen on tuettuna mahdollista läpi elämän. Epilepsian hoitoon voidaan käyttää epilepsialääkitystä ja/tai ketogeenistä ruokavaliohoitoa tai vagushermostimulaatiota. Fysio-, toiminta-, puhe-, käyttäytymis- ja ravitsemusterapiasta on monille hyötyä. Säännölliset arkirutiinit voivat lievittää mahdollisia käyttäytymishäiriöitä ja tuoda turvallisuuden tunnetta arkipäiviin. Perheen psykososiaalinen tuki on tärkeää.

Ennuste

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei ole mainintoja SYNGAP1-enkefalopatiaan vaikutuksesta elinikään. Kirjallisuus kuvaa kuitenkin aikuisiän saavuttaneita henkilöitä, joilla oireyhtymä on. On hyvin mahdollista, etteivät aikuiset, joilla on SYNGAP1-geenin mutaatio perimässään, ole tietoisia kehitysvammaoireyhtymänsä taustalla olevasta perimänmuutoksesta, ja siten oireyhtymä on alidiagnosoitu aikuisten keskuudessa. Täten myös tiedot SYNGAP1-enkefalopatian eliniänodotteesta ovat puutteelliset.

Historia

SYNGAP1-kytkeytynyt oireyhtymä kuvattiin ensikerran vuonna 2009.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

EpiCare: a European Reference Network (ERN) for rare and complex epilepsies
EpiCare: Patient leaflets and journeys

SynGaP Research Fund
SynGAP1 Foundation

Facebookista löytyy hakusanalla ”SYNGAP1” englannin-, italian- ja espanjankielisiä keskusteluryhmiä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä. Yksi näistä keskusteluryhmistä on Syngap Global Network.

Aiheesta muualla

Unique: SYNGAP1 syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): SYNGAP1-related NSID
MedlinePlus: SYNGAP1-related intellectual disability

Lähteet

Orphanet: SYNGAP1-related developmental and epileptic encephalopathy (DEE)
Orphanet: Myoclonic-astatic epilepsy

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Mental retardation-type 5
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): SYNGAP1

GeneReviews®: SYNGAP1-related Intellectual Disability

SynGAP Research Fund : SYNGAP1 Prevalence: Why We Are Sure That SYNGAP1-Related Intellectual Disability is Under-Diagnosed?

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 10.5.2022.