Ornitiinitranskarbamylaasin puutos

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on aineenvaihduntasairaus, joka ilman varhaista diagnoosia ja hoitoa voi johtaa mm. kehitysvammaisuuteen ja muihin neurologisiin oireisiin sekä vakavissa oireyhtymämuodoissa jopa lapsen ennenaikaiseen kuolemaan.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 31.10.2022

ORPHA:664
ICD-10: E72.4
OMIM: 311250

Avainsanat: Ornithine transcarbamylase (OTC)-deficiency

Lyhyesti

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on harvinainen ja perinnöllinen aineenvaihduntasairaus. Se johtuu erään ureasykliin eli virtsa-ainekiertoon kuuluvan entsyymin, ornitiinitranskarbamylaasin, puutoksesta.  Normaalisti ureakierron entsyymit muuttavat aminohappojen, proteiinien alayksiköiden, aineenvaihdunnassa muodostuneen ammoniakin vesiliukoiseksi ureaksi eli virtsa-aineeksi, joka pystytään erittämään pois elimistöstä virtsan mukana. Ammoniakki on suurina pitoisuuksina myrkyllinen etenkin keskushermoston soluille.

Ornitiinitranskarbamylaasin puutoksen ensioireet voivat ilmetä missä iässä tahansa. Ellei tilaa tunnisteta etenkin vastasyntyneellä ajoissa, vauva voi menehtyä ureasyklin toimimattomuudesta johtuvaan suureen ammoniakin pitoisuuteen plasmassa nk. hyperammonemiseen kriisiin. Oireyhtymä on yleisempi miehillä sen X-kromosomaalisen periytyvyyden vuoksi. Ornitiinitranskarbamylaasin puutos voi johtaa kehitysvammaisuuteen ja muihin neurologisiin vaurioihin, ellei sitä todeta ajoissa ja pystytä saavuttamaan hyvää hoitotasapainoa.

Oireet ja löydökset

Ornitiinitranskarbamylaasin puutoksen oireet voivat ilmetä jo vastasyntyneillä tai ensimmäisen ikävuoden aikana. Syntyessään vauvat vaikuttavat terveiltä, mutta jonkin ajan päästä heillä alkaa ilmetä imemisvaikeuksia, hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä sekä voimattomuutta. Tila etenee nopeasti uneliaisuudeksi ja vauva voi vaipua koomaan. Epilepsiakohtauksia ja hyperventilaatiota eli voimistunutta hengitystä voi myös esiintyä. Hoitamattomana tila voi johtaa vakavaan aivovaurioon ja suurella todennäköisyydellä lapsen kuolemaan. Lievemmissä tapauksissa tauti voi ilmetä myöhemmin, joillakin vasta aikuisuudessa. Koska lievissä tapauksissa oireet eivät ole yhtä selvät ja voimakkaat, diagnoosin saaminen voi viivästyä.

Ureakiertotaudit tulevat usein ilmi tilanteissa, joissa proteiinin saanti elimistössä on jostakin syystä lisääntynyt. Tällaisia tilanteita on esimerkiksi silloin, kun lapsi siirtyy äidinmaidosta kiinteään ruokavalioon tai kun elimistö joutuu jostakin syystä kataboliseen eli hajotusaineenvaihdunnalliseen tilaan (esim. stressin tai infektion seurauksesta). Useimmiten oireet, kuten oksentelu, kasvanut hengitystiheys, tajunnan heikentyminen ja kouristukset pahenevat runsasproteiinisen aterioinnin jälkeen tai pitkittyneen paaston tai infektion yhteydessä. Paasto ja infektiot lisäävät elimistön proteiinien käyttöä ja hajotusaineenvaihduntaa glukoosin ja energian tuottamiseksi.

Vanhemmilla lapsilla elimistön suuret ammoniakkipitoisuudet voivat ilmetä kehityksen taantumisena, ataksioina eli liikkeiden koordinaatiohäiriöinä, psykiatrisina oireina ja sekavuutena.

Neuropsykologisina oireina ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa voivat olla mm. kehitysviiveet, oppimisvaikeudet, kehitysvammaisuus, aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö eli ADHD ja puutteet oman toiminnan ohjauksessa.

Syy ja perinnöllisyys

Ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos johtuu mutaatiosta OTC-geenissä X-kromosomissa (Xp21.1), joka koodaa ornitiinitranskarbamylaasi-entsyymiä. Entsyymi tuottaa sitrulliini-aineenvaihduntatuotetta karbamyylifosfaatista ja ornitiinistä. Oireyhtymä on vaikea niillä henkilöillä, joilla mutaatio estää täysin entsyymin valmistamisen tai biologisen aktiivisuuden soluissa. Lievemmät oireet ja taudin myöhäisempi ilmenemisajankohta ovat seurausta entsyymin osittaisesta biologisesta aktiivisuudesta, jota geenimuutos ei ole täysin sammuttanut.

Oireyhtymä periytyy X-kromosomissa. Tällöin sen esiintyvyys on yleisempää miessukupuolella, jolla on perimässään normaalisti yksi X-kromosomi naisssukupuolen kahden X-kromosomin sijaan. Miehellä X-kromosomaalisen geenin muutokset ilmenevät usein varhaislapsuudessa tai ennen teini-ikää, kun taas naisella toisessa X-kromosomissa oleva vastingeeni voi tuottaa soluihin riittävästi OTC-geenin geenituotetta eli ornitiinitranstranskarbamylaasia. Tämän vuoksi tytöt/naiset voivat olla oireettomia tai vähäoireisia OTC-geenimuutoksen kantaja. Jos naisella ilmenee ornitiinitranstranskarbamylaasin puutoksen oireita, oireyhtymä johtuu vinoutuneesta X-kromosomin inaktivaatiosta. Lisää tietoa X-kromosomin vinoutuneesta inaktivaatiosta voit lukea sivuiltamme: Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat.

Ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos voi johtua myös uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä OTC-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

Vaikka vanhemmat olisivat verikokeella tehdyn perimäntutkimuksen perusteella negatiivisia OTC-geenimutaation suhteen, nykymenetelmin ei kuitenkaan pystytä selvittämään onko lapsen oireyhtymä seurausta jommallakummalla vanhemmalla olevasta sukusolumosaikismista. Sukusolumosaikismissa osassa sukusoluja on OTC-geenin mutaatio ja osassa ei. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei huomattavasti, perheen todennäköisyyttä saada lapsi, jolla ornitiinitranstranskarbamylaasin puutos. Sukusolumosaikismista lisää tietoa löytyy Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta: 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Arviot oireyhtymän esiintyvyydestä elävänä syntyneillä vaihtelevat 1: 56 500 – 1: 77 000 välillä. Ornitiinitranskarbamylaasin puutos on yleisin geneettisistä ureasyklin sairauksista Euroopassa ja Yhdysvalloissa.

Diagnoosi ja hoito

Ornitiinitranskarbamylaasin puutos todetaan alhaisena tai olemattomasta entsyymiaktiivisuutena maksabiopsianäytteestä. Aivovaurioiden yhteydessä plasmassa on mitattavissa korkeita ammonumpitoisuuksia (yli 200 mikro-mol/L). Plasmassa on myös korkeat glutamiinipitoisuudet ja alhaiset sitrulliini- ja arginiinipitoisuudet. Virtsanäytteestä löydetään puolestaan korkeat oroottihappopitoisuudet.

Muita ureasyklitautia aiheuttavia entsyymipuutoksia, joita erotusdiagnoosissa on otettava huomioon, ovat sitrullinemia, arginaasin puutos, ASAurea ja CPS (karbamyylifosfaattisyntetaasi)-puutos, jotka periytyvät autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi.

Halutessaan perheellä on mahdollisuus selvittää oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä, jos perheessä tai suvussa on esiintynyt aikaisemmin ornitiinitranskarbamylaasin puutosta.

Pitkäaikaishoidon tavoitteena on turvata lapsen kehitys ja estää ammoniakkipitoisuuksien nousun elimistössä ja sen aiheuttamat oireet. Pitkäaikainen hoito perustuu ruokavalion proteiinirajoitukseen ja laakitykseen, joka sitoo ammoniakkia elimistöstä. Lapsen ruokavaliohoitoon kuuluvat myös välttämättömien aminohappojen lisät, joiden avulla pyritään turvaamaan lapsen kasvu.

Hyperammonemisessa kriisissä hoitona käytetään ammoniakinsitojalääkkeitä ja hemodialyysiä, joiden avulla poistetaan plasmasta ammoniakkia. Potilaalle saatetaan antaa myös glukoosia ja rasva-aineita, joiden tarkoitus on kääntää elimistössä vallitseva katabolia eli hajotusaineenvaihdunta anaboliseksi eli rakennusaineenvaihdunnaksi. Tällöin proteiinien hajoaminen pysähtyy, ja elimistöön ei kerry enempää ammoniakkia. Maksasiirto voi tulla kyseeseen niille lapsille, joilla on toistuvia ja vaikeahoitoisia hyperammonemisia kohtauksia. Maksansiirto suoritetaan yleensä vauvan ollessa puolen vuoden iässä.

Ensimmäinen kokeellinen geeniterapia ornitiinitranskarbamylaasin puutokseen on tehty aikuiselle lupaavin tuloksin. Myös muita hoitomuotoja kehitetään.  Aikaisemmin syntyneitä neurologisia vaurioita mikään edellä mainituista hoitokeinoista ei kuitenkaan korjaa. Valproaattia, haloperidolineuroleptidiä ja systeemisesti annettavaa kortikosteroideja sekä paastoa ja fyysistä tai psyykkistä stressiä tulee välttää, koska ne lisäävät ammoniakin tuotantoa elimistössä.

Ennuste

Eliniänodote riippuu oireyhtymän vaikeusasteesta. Ilman varhaista diagnoosia ja hoitoa, potilaan ennuste voi olla heikko.

Historia

Oireyhtymän historia ulottuu 1960-luvulle, jolloin Russell työryhmineen kuvasi kaksi kroonisesta ammoniakkimyrkytyksestä kärsivää kehitysvammaista serkusta. Heidän oireidensa syyksi epäiltiin häiriötä ureasyklin toiminnassa.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookissa on suomalainen ryhmä liittyen harvinaisiin ureakierron häiriöihin: Aineenvaihduntasairaudet – Ureakierron häiriöt  Joukossa on OTC-lasten vanhempia.

Aiheesta muualla

Heikki Mäkynen, Juhano Kahri, Anna Siitonen ja Ilkka Sipilä. Nuoren miehen syvenevä tajuttomuus.
Duodecim 2000; 116(17):1841-1844.

Anna Siitonen ja Matti K. Salo. Perinnölliset ureakiertotaudit Suomessa. Duodecim 2004; 120(1):61-70.

Healthcare-in-europe.com (2019): OTC deficiency: First patient benefits from gene therapy trial.

Socialstyrelsen: Ornitintranskarbamylasbrist (OTC-brist)
National Organization for Rare Disorders (NORD): Ornithine Transcarbamylase Deficiency

Lähteet

Orphanet: Ornithine transcarbamylase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Ornithine Transcarbamylase Deficiency, Heperammonemia due to
GeneReviews®: Ornithine Transcarbamylase Deficiency

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 7.8.2019.