LIG4-oireyhtymä

LIG4-oireyhtymän oireet johtuvat DNA:n herkästä mutaatiotaipumuksesta ja johtavat mm. puolustusjärjestelmän toiminnan ja verenkuvan muutoksiin. Oireyhtymään voi liittyä myös mm. neurologisia oireita.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 12.1.2022

ORPHA:99812
ICD-10: D81.1

Avainsanat: LIG4 oireyhtymä, LIG4 syndrome, Ligase 4 syndrome, DNA ligase IV deficiency

Lyhyesti

LIG4-oireyhtymä on perinnöllinen ja erittäin harvinainen synnynnäinen immuunipuutosoireyhtymä, johon liittyy kehitysviiveitä ja muita liitännäisoireita kromosomaalisen DNA:n herkän mutaatiotaipumuksen vuoksi. Oireyhtymä johtuu eräästä elimistön tärkeimmästä DNA:n kaksoisjuostetta korjaavan mekanismin puutteellisesta toiminnasta. DNA:n kaksoisjuosteeseen syntyy jatkuvasti vaurioita ympäristötekijöiden ja solunsisäisten biokemiallisten tapahtumien seurauksesta. Tämän tietyn tyyppisen DNA-vaurioiden estynyt korjaus aiheuttaa oireyhtymän kliinisen kuvan.

Oireet ja löydökset

LIG4-oireyhtymän piirteisiin kuuluvat mm. mikrokefalia eli pienipäisyys ja epätavalliset kasvojen piirteet, kuten terävä nenä, korostunut keskikasvo ja pieni leuka. Myös kasvu- ja kehitysviiveet, iho-ongelmat ja veren pansytopenia eli valko- ja punasolujen sekä verihiutaleiden vähyys ovat LIG4-oireyhtymään liittyviä löydöksiä. Verensolujen vähyys voi vakavimmillaan aiheuttaa vakavan immuunivajauksen eli SCID-oireyhtymän (severe combined immunodeficiendy). LIG4-oireyhtymässä immuunipuutoksen aste vaihtelee huomattavasti yksilöstä toiseen. Kaikki potilaat ovat kuitenkin herkkiä ionisoivalle säteilylle.

LIG4-oireyhtymään liittyy usein leukemiaa ja lymfoomaa sekä poikkeavuuksia luuytimessä ja luustossa. Kromosomien 7 ja 14 väliset translokaatiot eli siirtymät ovat myös yleisiä. Eräällä potilaalla on ollut myös Omennin oireyhtymän kaltaisia piirteitä. Omennin oireyhtymä lukeutuu SCID-oireyhtymiin, joka käsittää noin 20 vaikeaa ja synnynnäistä immuunivajausoireyhtymää.

LIG4-oireyhtymän iho-ongelmiin kuuluvat mm. ihon valoherkkyys ja ihossa olevat psoriasiksen kaltaiset piirteet. Joillakin potilailla esiintyy ekseemaa eli tulehduksellista ja kutiavaa ihottumaa, erytrodermiaa eli punaihoa, hypopigmentaatiota eli ihopigmenttien vähäisyyttä sekä telangiektaseja eli hiussuoniluomia, jotka ovat syntyneet verisuonten laajentumista.

Luuston epämuodostumiin lukeutuvat mm. luuston vajaakehitys, yhdyssormisuus ja/tai -varpaisuus, monisormisuus ja/tai -varpaisuus sekä synnynnäinen lonkan sijoiltaanmeno.

Lisäksi joillakin on todettu hypogonadismia eli sukupuolirauhasten, munasarjojen tai kivesten, vajaatoimintaa.

Neurologiset kehitysviiveet vaihtelevat huomattavasti LIG4-oireyhtymässä. Joillakin kehitysviiveitä ei näyttäisi olevan, kun taas toisilla esiintyy syviä oppimisvaikeuksia. Kirjo näiden ääripäiden välillä on suuri.

Syy ja perinnöllisyys

LIG4-oireyhtymän aiheuttavat erilaiset LIG4-geenin mutaatiot kromosomissa 13 (13q22-13q34). Perimän muutoksista seuraa eriasteisia puutteita DNA-ligaasi IV-entsyymin toiminnassa. Kun tämä entsyymi ei toimi normaalisti, DNA:n rakenteeseen syntyneitä katkoksia ei pystytä korjaamaan nk. klassisen ei-homologisten päiden yhdistämisen periaatteella (nk. classical non-holologous end-joining (NHEJ) pathway). Tästä seuraa mm. häiriöitä puolustusjärjestelmään kuuluvien T- ja B-valkosolujen kehityksessä, apoptoosissa eli solujen ohjelmoidussa solukuolemassa ja mutaatioiden ennaltaehkäisyssä. Nämä kaikki puutteet yhdessä johtavat LIG4-oireyhtymässä esiintyviin oireisiin.

Oireyhtymä periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt LIG4-oireyhtymää aiheuttavan geenimutaation molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on perimässään vain yksi LIG4-geenin mutaatio, vanhemmat ovat geenimutaation oirettomia kantajia. Tällaisessa perheessä oireyhtymän toistumisriski on seuraavien mahdollisten raskauksien kohdalla aina 25 %. Toisaalta perheellä on 50 %:n todennököisyys saada lapsi, joka oireettomana kantaa perimässään, vanhempiensa tavoin, LIG4-geenin mutaatiota, ja 25 %:n todennäköisyydellä perheen lapsi perii molemmilta vanhemmiltaan LIG4-geenit, joissa ei ole mutaatioita.

Yleisyys

LIG4-oireyhtymä on erittäin harvinainen ja sen esiintyvyydestä ei ole olemassa luotettavia tietoja. Kansainvälisissä julkaisuissa on kuvattu 28 potilasta, joilla oireyhtymä on.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosi perustuu oireyhtymän kliinisiin tunnusmerkkeihin, kuten mikrokefaliaan, kasvojen erityispiirteisiin ja mahdollisten kehitysviiveiden toteamiseen. Laboratoriokokeissa havaitaan usein alhaiset vasta-aineiden sekä T- ja B-valkosolujen lukumäärät ja muita immuunipuutokseen viittaavia löydöksiä. Diagnoosin varmistamiseksi käytetään geenitutkimusta ja molekyylibiologisia menetelmiä, joissa saadaan selville esimerkiksi potilaasta eristettyjen fibroblastien eli sidekudossolujen herkkyys säteilylle. Kromosomitutkimuksella voidaan selvittää mahdollisten kromosomitranslokaatioiden olemassaolo.

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon Seckelin oireyhtymä, Nijmegen breakage oireyhtymä (NBS), Cernunnos-XLF puute ja Fanconin anemia. Huomioitavaa on, että Dubowitzin oireyhtymän geneettiseksi syyksi on myös epäilty LIG4-geenin muutosta.

Hoito on oireiden mukaista. Ennaltaehkäiseviä antibiootteja voidaan käyttää bakteeritartuntojen ehkäisemiseksi, viruslääkkeitä virustautien ja antimykoottisia aineita sieni-infektioiden ennaltaehkäisemiseksi. Veren kantasolujen siirtoa voidaan harkita joillekin potilaille eheyttämään verenkuvaa ja puolustusjärjestelmän toimintaa. Leukemian ja lymfooman mahdollista kehittymistä on tarkkailtava. Ne, joilla on oppimisvaikeuksia, tarvitsevat tukea oppimiseen.

Ennuste

Elinikää rajoittaa leukemian tai lymfooman kohonnut esiintyneisyys. Perheelle annettu tuki on tärkeää.

Historia

DNA-Ligaasi IV:n mutaatio löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 1999. Mark O’Driscoll kollegoineen kuvasi potilaita, joilla oli LIG4-geenin mutaatio, ja antoi nimen oireyhtymälle vuonna 2001.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Aiheesta muualla

Minttu Kansikas, Minna Nyström ja Päivi Peltomäki. DNA:n korjausmekanismien häiriöt ja niiden lääketieteellinen merkitys. Duodecim 2017; 133 (3): 259-265.

Lähteet

Orphanet: LIG4 syndrome
Thomas Altmann ja Andrew R. Gennery. DNA ligase IV syndrome; a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2016; 11:137.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): LIG4 syndrome 

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 19.2.2019.