CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 2.4.2024

OMIM: 619239
Avainsanat: CUL3-related neurodevelopmental disorder, Neurodevelopmental disorder with or without autism or seizures (NEDAUS)

Lyhyesti

Hiljattain tunnistetun CUL3-kytkeytyneen oireyhtymän pääoireet ovat yleinen kehitysviive ja vaihtelevan asteinen kehitysvamma. Osalla todetaan myös autismikirjon häiriö, joitakin synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia ja/tai käyttäytymispulmia. Oirekirjo vaihtelee yksilöllisesti. Kaikkia tässä kuvattuja oireita ei ole kaikilla henkilöillä, joilla on CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Kolmasosalla raskauden aikainen sikiönkehitys on tavanomaista heikompaa. Myös syntymän jälkeisessä kasvussa voi olla viivettä. Lapsi voi olla hypotoninen eli hänen lihasjänteytensä on tavanomaista heikompi. Suurimmalla osalla lapsista hypotonia kuitenkin lieventyy tai jää pois lapsen kasvun myötä. Noin kolmasosalla (30 %) todetaan syömisvaikeus ja refluksi, jossa mahansisältö nousee takaisin ruokatorveen tai suuhun syömisen jälkeen. Myös refluksi helpottaa useimmilla lapsen kasvun myötä. Joillakin poikavauvoilla todetaan piilokivekset. Vain harvoilta löydetään suulakihalkio.

Ulkonäköpiirteille tunnusomaista ovat pitkät kolmiomaiset kasvot, kookas otsa, suuri ja pyöreä nenä, pienet korvat, syvällä sijaitsevat silmät ja korostunut leuka, joka voi sijaita tavanomaista taaempana. Joillakin on makrokefalia eli tavanomaista suurempi pään ympärys. Karsastus on mahdollinen, muttei yleinen löydös.

Jalkojen ja käsien erityispiirteisiin voivat lukeutua käyrät tai vinot pikkurillit, kapeat peukalot, alikehittyneet peukalopäkiät (thenar hypoplasia) ja yksi kämmentä halkova uurre, joita tavanomaisesti on kaksi. Jalkojen rakennemuutoksiin voivat lukeutua pes cavus eli korkea kaariholvi, yhdysvarpaisuus, vaivaisenluu sekä jalkojen, nilkkojen ja varpaiden kontraktuurat eli jäykistymät. Skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma tai lordoosi eli notkoselkäisyys ovat mahdolliset.

CUL3-kytkeytyneen oireyhtymässä ilmenee viive puheen ja liikkumisen perustaitojen omaksumisessa. Lisäksi lähes kaikilla on oppimisvaikeuksia tai kehitysvamma. Kehitysvamman aste vaihtelee lievästä vaikeaan.

Yli puolella (n. 60 %) ilmenee käyttäytymispulmia, kuten aggressiivisuutta, kiihtyneisyyttä, puutteita sosiaalisissa vuorovaikutustaidoissa ja heikko pettymysten sietokyky. Noin kolmasosalla (30 %) todetaan autismikirjon häiriö. Sille ominaista ovat vaikeudet sosiaalisessa vuorovaikutuksessa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin.

CUL3-kytkeytyneestä oireyhtymässä ei ole todettu kaikille yhteneväisiä aivojen rakennepoikkeavuuksia. Tyypillisin niistä on lievä aivokammioiden laajentuma. Epilepsian mahdollisuus on olemassa. Jos epilepsia puhkeaa, siihen voi liittyä joidenkin taitojen taantuminen. Toistaiseksi on epäselvää, onko epilepsia osa CUL3-kytkeytyneen oireyhtymän oireistoa vai vain sattumalöydös.

Synnynnäiset sydämen, virtsa- ja sukupuolielinten rakennepoikkeavuudet ovat mahdollisia.

Lääketieteellisen kirjallisuuden mukaan joillakin voi ilmetä nuoruusiällä kohonnut verenpaine ilman hyperkalemiaa eli veren suurentunutta kaliumpitoisuutta.

Aikuisuudessa CUL3-kytkeytyneen oireissa voi ilmetä dystoniaa eli tahattomia lihasjänteyden muutoksia, tahatonta tärinää tai muita liikehäiriöitä, kuten lihasspasmeja.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän aiheuttaa CUL3-geenin mutaatio kromosomissa 2 (2q36). Geenistä valmistuu Culliini-3 (Cullin-3 ubiquitin ligase)-nimistä entsyymiä, jonka tehtävä on huolehtia tiettyjen proteiinien hajotusprosessin aloittamisesta soluissa. Culliini-3 -proteiinin tavanomaista heikompi toiminta tai sen puuttuminen johtaa tiettyjen proteiinien kertymiseen solun sisällä, mikä häiritsee mm. solujen kasvua ja jakautumista.

Culliini-3 on osa isompaa proteiiniperhettä, Cullin-RING E3-ligaaseja, joilla on monia eri tehtäviä soluissa. Muut Cullin-RING E3-ligaasiperheeseen kuuluvat geenit ja niiden mutaatiot ovat osallisena tietyissä muissa hermoston kehityshäiriöissä, kuten 3M-oireyhtymässä, joka aiheutuu CUL7-geenin mutaatiosta.

Cullin3-kytkeytynyt oireyhtymä noudattaa autosomissa dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että oireyhtymän kehittymiseen riittää mutaatio vain toisessa CUL3-geeniparin geenissä. Vanhemmalla, jolla on perimässään CUL3-geenin mutaatio, on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Tämä 50 %:n periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen.

Useimmissa tapauksissa CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä on seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä CUL3-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on CUL3-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Koska CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä on erittäin harvinainen, sen yleisyydestä ei ole olemassa luotettavia tietoja. Vuonna 2023 CUL3-kytkeytynyt oireyhtymä oli tunnistettu ainakin 35 ihmiseltä maailmassa.

Diagnoosi ja hoito

Diagnoosin asettaminen perustuu potilaalla olevien oireisiin ja perimäntutkimuksiin. Tarkan diagnoosin löytyminen helpottaa kokonaisvaltaisen hoidon suunnittelua ja mahdollistaa jatkossa perhekohtaisen perinnöllisyysneuvonnan ja perhesuunnittelun.

CUL3-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Fysio-, puhe-, toiminta- sekä käyttäytymisterapia ovat hyödyllisiä. Perheen tukeminen on tärkeää. Mahdollisia käyttäytymispulmia voi lievittää arjen toistuva rakenne: se lisää turvallisuuden tunnetta ja ennakoitavuutta arjessa.

Ennuste

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa ei ole mainintoja eliniän odotteesta. Toisaalta tähän oireyhtymään ei liittyne henkeä ja terveyttä uhkaavia komplikaatioita.

Historia

CUL3-geenin mutaatio yhdistettiin kehitysviiveeseen ja kehitysvammaisuuteen ensimmäisen kerran vuonna 2018.

Huomioitavaa

Tietty CUL3-geenin mutaatio aiheuttaa tyypin-2 pseudohypoaldosteronismin, toiselta nimeltään Gordonin oireyhtymän (englanniksi tunnetaan myös nimeltään Familial Hyperkalemic Hypertension eli perinnöllinen hyperkaleeminen verenpainetauti). Mutaatiot, jotka johtavat kyseiseen oireyhtymään sijaitsevat kuitenkin eri alueilla DNA:ssa kuin mutaatiot, jotka ovat CUL3-kytkeytyneen oireyhtymän taustalla.

Kokemustietoa

Kokemustietoa CUL-kytkeytyneestä oireyhtymästä löydät englanniksi Simonssearchlight.org sivulta:
Asher’s Story Living with CUL3
Travis’s Story

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy CUL Support & Awareness-järjestön ja CUL3: Simons Searchlight Comunity-FB-ryhmät läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmien jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

MedlinePlus: CUL3-related neurodevelopmental disorder

CUL3 Support & Awareness: www.CUL3.org
Simons Searchlight: CUL3

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neurodevelopmental disorder with or without autism or seizures; NEDAUS 

Blackburn, P. R., Ebstein, F., Hsieh, T. C., Motta, M., Radio, F. C., Herkert, J. C., … & Wang, T. (2023). Loss-of-function variants in CUL3 cause a syndromic neurodevelopmental disorder. medRxiv, 2023-06. doi: 10.1101/2023.06.13.23290941.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 2.4.2024.