X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos

X-kromosominen kreatiininkuljettajan puutos on energia-aineenvaihduntaan liittyvä oireyhtymä, jossa mm. aivot ja lihakset saavat käyttönsä liian vähän kreatiinia. X-kromosomaalisen periytymistapansa vuoksi, oireyhtymää ilmenee etenkin pojilla/miehillä. On arvioitu, että X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutos käsittää poikien/miesten selittämättömistä kehitysvammaoireyhtymistä noin 1-2 %.

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 27.1.2022

ORPHA:52503
ICD-10: E72.8
OMIM: 300352

Avainsanat: SLC6A8-puutos, X-linked creatine transporter deficiency (RTR-D), Creatine transporter defect (CTD), Cerebral creatine deficiency syndrome 1 (CCDS1)

Lyhyesti

X-kromosominen kreatiinikuljettajan puutos on yleisin aivojen kreatiinipuutoksesta johtuva oireyhtymä (Cerebral creatine deficiency syndrome). Geenimuutoksen vuoksi kreatiinin kuljettaminen soluihin on estynyt, mikä aiheuttaa kreatiinin vähyyttä soluissa ja oireyhtymässä ilmenevät oireet. Kreatiinikuljettajan puutoksen pääoireisiin lukeutuvat mm. kehitysviiveet, lievä tai vaikea kehitysvammaisuus, erilaiset lihasoireet sekä usein myös epilepsia. Koska oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomin geenissä oleva mutaatio, pojilla/miehillä oireet ovat vaikeammat kuin tytöillä/naisilla. Naissukupuolen edustajat ovat useimmiten oireettomia tai heillä on vain lieviä oireita, kuten oppimisvaikeuksia ja joitakin käyttäytymiseen liittyviä haasteita. Tyttöjen/naisten oirekirjo vaikeusasteineen vaihtelee kuitenkin huomattavasti.

Oireet ja löydökset

Raskauden aikainen sikiön kasvu ja kehitys on normaali, mutta syntymän jälkeen lapsen kasvu usein hidastuu. Useimmissa tapauksissa ensioireet ilmenevät ennen toista ikävuotta. Puolella pituuskasvu jää jälkeen normaalijakaumasta ja paino ei välttämättä kehity. Päänympäryksen kehitys on yleensä normaalia, joskin joillakin on todettu myös mikrokefaliaa eli pienipäisyyttä.

X-kromosomisessa kreatiinikuljettajan puutoksessa lihasmassa vähenee ja sen seurauksena saattaa ilmetä lihasvoiman heikkoutta ja mahdollisesti myös hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä. Joillakin potilailla voi esiintyä myös liikehäiriöitä, ruuansulatuselimistön oireita ja sydänlöydöksiä, kuten lievää kardiomyopatiaa.

X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutokseen ei liity voimakkaita ominaispiirteitä kasvoissa. Joissakin tapauksissa kasvot voivat näyttäytyä ilmeettöminä. Potilaiden yläluomen asento voi olla matala, toisin sanoen heillä voi olla nk. riippuluomet. Keskikasvojen seutu voi olla matala ja joskus kasvot ovat pitkänomaiset. Muita poikkeavia kasvonpiirteitä oireyhtymään ei näyttäisi liittyvän.

X-kromosomiseen kreatiinikuljettajan puutokseen liittyy kehitysviiveitä mm. motoriikassa eli liikkeiden hallintaan liittyvissä perustaidoissa tai puheessa. Tavallisimmin motoriset taidot ja kyvyt ovat paremmat kuin kieleen ja puhumiseen liittyvät taidot. Suurin osa pojista/miehistä, joilla on kreatiinikuljettajan puutos, kykenee puhumaan yksittäisin sanoin tai muutamin lausein. Osa ei opi  puhumaan lainkaan.

Kognitiiviset eli tiedonkäsittelytaidot vaihtelevat myös huomattavasti yksilöllisesti. Pojilla/miehillä kehitysvammaisuus vaihtelee lievästä tai vaikeaan, kun taas naisilla voi esiintyä lieviä oppimisvaikeuksia tai heidän älykkyytensä on normaali. Lääketieteellinen kirjallisuus kuvaa kuitenkin myös naispotilaita, joilla kreatiinikuljettajan puutos aiheuttaa kehitysvamman.

Yli puolella (n. 60 %:lla pojista/miehistä) todetaan myös epilepsia. Epilepsian puhkeamisikä vaihtelee ensimmäisestä elinvuodesta yli 20 vuoden ikään.

Käyttäytymisen haasteisiin liittyy (n. 85 %:lla pojista/miehistä) mm. AHDH eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö tai levottomuus ja autismikirjon häiriön piirteitä. Muita mahdollisia oireyhtymään liitettyjä käyttäytymispiirteitä ovat ujous, stereotyyppinen käyttäytyminen, impulsiivisuus, aggressiivisuus, itseään vahingoittava tai pakko-oireinen käytös.

Syy ja perinnöllisyys

Oireyhtymän aiheuttaa X-kromosomissa (Xq28) olevan SLC6A8-geenin mutaatio. Geenistä valmistetaan proteiinia, joka kuljettaa kreatiinia soluihin. Kreatiini auttaa soluja varastoimaan ja käyttämään energiaa. Mutaatio johtaa kreatiinipitoisuuden vähyyteen tai puutteeseen etenkin niissä kudoksissa, jotka käyttävät paljon energiaa toimintoihinsa. Tällaisia kudoksia ovat mm. aivot ja lihakset. Täten myös oireyhtymän pääoireet esiintyvät näissä kudoksissa.

Geenimutaatiota perimässään kantavilla naisilla on 50 % todennäköisyys siirtää oireyhtymää aiheuttava geenimutaatio lapsilleen. Huomioitavaa on, ettei mies, jolla on perimässään SLC6A8-geenin mutaatio, voi saada poikalasta, jolla on sama oireyhtymä. Sen sijaan hän voi saada tyttäriä, joilla on SLC6A8-geenin mutaatio perimässään. Perinnöllisyysneuvonta auttaa oireyhtymäriskin selvittämisessä niissä suvuissa ja perheissä, joissa oireyhtymää esiintyy. Oireyhtymän toistumistodennäköisyyttä voi selvitellä jo perheensuunnitteluvaiheessa, ennen seuraavaa raskautta.

Yleisyys

X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutoksen yleisyydestä ei ole tietoa, mutta lääketieteellisissä julkaisuissa on tietoja yli 150 henkilöstä, joilla oireyhtymä on. On arvioitu, että X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutos käsittää noin 1-2 % kaikista selittämättömistä kehitysvammaoireyhtymistä pojilla/miehillä.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon muut oireyhtymät, joihin liittyy aivojen kreatiinin puutos, kuten guanidiasetaatti-N-metyylitransferaasin (GAMT) puutosoireyhtymä ja L-Arginiini:glysiini amidinotransferaasin (AGAT) puutos. Niissä tapauksissa, joissa aivojen kreatiinin puutos on vain osittaista, oireiden syynä voi olla arginosukkinaattiurea, sitrullinemia tyyppi I ja silmän harvinainen rappeumasairaus gyraattiatrofia.

Diagnoosin asettaminen perustuu kliiniseen tutkimukseen ja geenitestaukseen. X-kromosomisen kreatiinikuljettajan puutoksessa virtsan kreatiini/kreatiniini-suhde on koholla. Kreatiinin pitoisuutta aivoista voidaan mitata aivojen magneettiresonanssispektroskopialla. Tutkimustuloksissa pojilla/miehillä todetaan usein merkittävästi alhaisemmat aivojen kreatiinin ja fosfokreatiinin pitoisuudet. Tytöillä/naisilla arvot eivät välttämättä ole selkeät. Aivokuvantamisessa ei yleensä löydetä rakenteellisia poikkeavuuksia.

Diagnoosin asettamisen varmistaa SLC6A-geenimutaation löytyminen perimästä. Niissä tapauksissa, joissa geenimuutoksen oireyhtymää aiheuttava mutaatio on epäselvä, potilaasta voidaan eristää fibroblasteja eli sidekudossoluja ja tutkia niiden kykyä hyödyntää kreatiinia.

Koska parantavaa hoitoa ei ole olemassa, hoito on kunkin potilaan oireiden mukaista. Kuntoutuksessa ja hoidossa tärkeää ovat mm. toiminta-, puhe- ja fysioterapia. Epilepsian hyvä hoitotasapaino ylläpitää mm. kognitiivisia taitoja ja yleistä hyvinvointia. Käyttäytymiseen liittyviin haasteisiin voidaan yrittää vaikuttaa erilaisin tukimuodoin ja terapioin. Kreatiinilisän hyödyt, ilman tai yhdistettynä L-arginiini- ja glysiinilisään, ovat hyvin vaihtelevia. Uusia hoitomenetelmiä tutkitaan parhaillaan potilaiden oireiden lievittämiseksi.

Ennuste

X-kromosominen kreatiinin puutos ei ole hengenvaarallinen. Eliniänodote voi olla lyhyempi niillä, joilla oireet ovat vaikeat. Toisaalta, eliniän enneute voi olla myös normaali.

Historia

Gaija S. Salomon et al. kuvasivat oireyhtymän ensi kerran vuonna 2001.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Facebookista löytyy oma englanninkielinen suljettu keskusteluryhmä: ”Creatine Deficiency Syndrome Support Group” läheisille, joita aivoihin liittyvä kreatiinin puute koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

ACD Association for Creatine deficiencies
MedlinePlus: X-linked creatine deficiency
National Organization for Rare Disorders (NORD): Creatine transporter deficiency

Lähteet

Orphanet: X-linked creatine transporter deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Cerebral creatine deficiency syndrome 1; CCDS1
GeneReviews®: Creatine Deficiency Syndromes

Bissonnette, Bruno. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2nd edition. McGraw-Hill Education (2019).

Roger E. Stevenson, Charles E. Schwartz ja R. Cutis Rogers. Atlas of X-linked Intellectual Disability Syndromes. Oxford University Press. Second Edition (2012).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 23.3.2020.