Retinoblastooma, verkkokalvon varhaissolusyöpä

Lastenneurologi Teija Salokorpi 22.10.2008, päivitetty 3.12.2016, erikoistuva perinnöllisyyslääkäri Silva Saarinen

OMIM:180200
ICD-10:C69.2
ORPHA:790

Avainsanat: retinoblastooma, verkkokalvon varhaissolusyöpä, leukokoria

Lyhyesti

Retinoblastooma eli silmän verkkokalvon varhaissolusyöpä on harvinainen, tavallisimmin alle 5-vuotiailla lapsilla esiintyvä pahanlaatuinen kasvain. Noin 50-60 % retinoblastoomista on sattumalta syntyneitä, jolloin kasvain on yleensä vain toisessa silmässä. Noin 40-50 % retinoblastoomista johtuu perinnöllisestä alttiudesta. Perinnöllisessä retinoblastoomassa on yleisempää kasvaimen kehittyminen molempiin silmiin, ja perinnölliseen muotoon liittyy myös kohonnut riski sairastua muihin syöpiin.

Historiaa

Lääkäri James Wardrop kuvasi retinoblastooman sekä enukleaation eli silmän poiston sen hoitomuotona jo 1800-luvun alussa, ja 1900-luvun puolivälissä havaittiin, että molempien silmien retinoblastooma esiintyy usein suvuittain. Vuonna 1971 Albert Knudson esitti kuuluisan hypoteesinsa retinoblastooman synnystä. Hän ehdotti, että sekä perinnöllisen että periytymättömän retinoblastooman syntyyn tarvitaan kaksi geenivirhettä samassa geenissä. Vuonna 1986 Albert Knudson todisti hypoteesinsa todeksi ja tunnisti samalla retinoblastoomaan liittyvän geenin, joka nimettiin RB1-geeniksi. Myöhemmin osoittautui, että Albert Knudsonin havainto oli yksi merkittävimpiä edistysaskeleita perinnöllisen syöpäalttiuden geenitaustan ymmärtämisessä.

Tavallisimmat oireet ja löydökset

Retinoblastooma saa alkunsa kehittyvän silmän verkkokalvon valoa aistivista soluista. Suomeksi sen nimi on verkkokalvon varhaissolusyöpä. Retinoblastoomaa esiintyy lähinnä alle 5-vuotiailla lapsilla. Taudin periytymättömissä muodoissa keskimääräinen sairastumisikä on 24 kuukautta ja perinnöllisissä muodoissa 15 kuukautta.

Retinoblastooman yleisin oire on leukokoria eli vaalea pupilli, jossa pupillin eli mustuaisaukon normaalisti punertava valoheijaste onkin samea ja vaaleanharmaa. Pupillin sameus voidaan todeta kotona vauvan ollessa muutaman viikon tai kuukauden iässä, tai se saatetaan huomasta esimerkiksi salamavalokuvasta. Joskus leukokoria havaitaan jo synnytyssairaalassa tai neuvolatarkastuksen yhteydessä. Leukokoria ei aina ole merkki retinoblastoomasta, mutta sen esiintyminen on aihe kiireellisille silmälääkärin tutkimuksille.

Mustuaisaukon samenemisen lisäksi tai sijasta retinoblastooman ensioireena saattaa olla karsastus tai näöntarkkuuden heikkeneminen. Jos kasvain on päässyt kehittymään suureksi alkaa silmään ilmaantua myös muita oireita kuten punoitusta, aristusta ja turvotusta. Retinoblastoomaan voi liittyä yleisoireita silloin, kun kasvain on lähettänyt etäpesäkkeitä silmän ulkopuolelle. Suomessa retinoblastooma todetaan yleensä varhaisessa vaiheessa, ja kooltaan suuret tai etäpesäkkeitä lähettäneet kasvaimet ovat harvinaisia.

Joskus retinoblastooman taustalla on harvinainen kromosomialueen 13q14 häviämä. Tällöin toisesta kromosomin 13 kopiosta puuttuu pieni alue, joka sisältää RB1-geenin lisäksi muita geenejä. Kromosomialueen 13q14 häviämään liittyy yleensä retinoblastooman lisäksi muitakin oireita, kuten synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia ja kehityksen viivästymää.

Retinoblastooman perinnölliseen muotoon liittyy retinoblastooman lisäksi kohonnut riski sairastua muihin syöpiin. Näistä yleisimpiä ovat luun ja pehmytkudoksen sarkoomat sekä melanooma, ja tyypillinen sairastumisikä on nuorena tai aikuisena. Joskus perinnölliseen retinoblastoomaan voi liittyä myös pahanlaatuinen käpylisäkkeen kasvain. Retinoblastooman perinnölliseen muotoon sairastuneiden kohdalla myöhemmällä iällä ilmenevät luukivut, patit ja poikkeavat ihomuutokset on syytä tutkia tarkasti, ja myös säännöllistä lääkärin seurantaa voidaan harkita kohonneen syöpäriskin vuoksi.

Yleisyys

Retinoblastooman yleisyys on kaikkialla maailmassa samaa luokkaa, eli noin 1/15 000 -1/20 000 vastasyntynyttä vuodessa. Suomessa syntyy vuosittain siis keskimäärin kolme-neljä lasta, jotka sairastavat retinoblastoomaa. Kasvain on yhtä yleinen pojilla ja tytöillä.

Mistä retinoblastooma johtuu

Retinoblastooma johtuu geenivirheestä RB1-geenissä, joka sijaitsee kromosomissa 13 alueella 14q. Retinoblastooma saa alkunsa, kun yhdessä silmän varhaissolussa kumpaankin RB1-geenikopioon syntyy geenivirhe. Tällöin solu alkaa kasvaa ja jakautua hallitsemattomasti, mikä johtaa retinoblastooma-kasvaimen syntyyn.

Retinoblastooma voi olla perinnöllistä tai periytymätöntä muotoa. Unilateraalinen kasvain esiintyy vain toisessa silmässä ja bilateraalinen kasvain molemmissa silmissä. Multifokaalisella retinoblastoomalla tarkoitetaan tilannetta, jossa samassa silmässä on useampi kuin yksi kasvain. Trilateraalisesta retinoblastoomasta puhutaan silloin, kun molempien silmien retinoblastooman lisäksi todetaan käpylisäkkeen pahanlaatuinen kasvain.

Retinoblastooman periytymätön muoto on yleisempi, arviolta 50-60% tapauksista. Tällöin silmän varhaissoluun on sattumalta syntynyt kaksi RB1-geenivirhettä. Periytymättömässä muodossa kasvain on unilateraalinen, eikä sairastuneen sukulaisilla tai jälkeläisillä ole kohonnutta sairastumisriskiä. Periytymättömään retinoblastoomaan ei liity kohonnutta riskiä sairastua muihin syöpiin.

Noin 40-50% retinoblastoomista johtuu perinnöllisestä alttiudesta. Tällöin sairastunut on perinyt RB1-geenivirheen toiselta vanhemmaltaan, tai RB1-geenivirhe on syntynyt hänen kohdallaan uutena geenivirheenä. Kummassakin tapauksessa henkilöllä on yksi virheellinen ja yksi toimiva RB1-geenikopio kaikissa soluissaan. Retinoblastooma-kasvain saa alkunsa, kun silmän varhaissoluun syntyy sattumalta toinen RB1-geenivirhe, joka johtaa ”aiemmin terveen” geenikopion toimimattomuuteen. Perinnöllisessä muodossa on yleisempää bilateraalisen ja multifokaalisen kasvaimen kehittyminen, mutta joskus myös unilateraalinen retinoblastooma saattaa johtua perinnöllisestä alttiudesta.

Diagnostiikka

Retinoblastooman diagnoosi varmistuu yleensä silmälääkärin tekemässä tarkassa silmänpohjatutkimuksessa, joka vauvoille tehdään yleisanestesiassa. Kasvaimen kokoa ja levinneisyyttä voidaan selvittää tarkemmin silmän kuvantamistutkimuksilla.

Diagnostiikassa on tärkeätä pyrkiä selvittämään, onko retinoblastooma perinnöllistä vai periytymätöntä muotoa. Sukuhistoria kartoitetaan sen selvittämiseksi, onko lähisukulaisilla esiintynyt silmän kasvaimia, ja lisäksi tehdään geenitutkimuksia. Kun lähisuvussa on esiintynyt retinoblastoomaa tai kun kyseessä on bilateraalinen tai multifokaalinen kasvain, tehdään RB1-geenitutkimus verinäytteestä. RB1-geenivirheen löytyminen verinäytteestä varmistaa perinnöllisen retinoblastooman diagnoosin.

Kun retinoblastooma on unilateraalinen eikä suvussa ole muita sairastuneita, pyritään geenitutkimus tekemään ensin kasvainkudoksesta. Mikäli kasvainkudoksessa havaitaan RB1-geenivirheitä, tutkitaan ne seuraavaksi verinäytteestä. Jos kasvainkudoksessa todettuja geenivirheitä ei löydy verinäytteestä tarkoittaa se sitä, että retinoblastooma ei ole perinnöllistä muotoa. Sen sijaan RB1-geenivirheen löytyminen verinäytteestä varmistaa perinnöllisen retinoblastooman diagnoosin.

Hoito

Suomessa retinoblastooman hoito on keskitetty Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan Silmätautien klinikkaan.

Retinoblastooman hoito suunnitellaan yksilöllisesti kunkin potilaan kohdalla. Hoitomuodon valintaan voi vaikuttaa esimerkiksi se, onko retinoblastooma yhdessä vai molemmissa silmissä, silmässä esiintyvien kasvainpesäkkeiden lukumäärä ja sijainti, retinoblastooman levinneisyys silmän ulkopuolelle, lapsen ikä ja se, kuinka todennäköisesti näkökyky pystytään säilyttämään. Hoidon ensisijaisena tavoitteena on estää menehtyminen pahanlaatuiseen kasvaimeen, ja toissijaisina tavoitteina on silmän ja näkökyvyn säilyttäminen sekä hoidosta aiheutuvien pitkäaikaishaittojen riskin minimoiminen.

Nykyään retinoblastooman hoitoon on olemassa useita erilaisia hoitomuotoja kuten paikallinen hoito jäädytys- eli kryohoidolla tai laserhoidolla, lääkehoito solunsalpaajilla, sädehoito sekä enukleaatio eli silmän poisto.

Paikallista hoitoa kryo- tai laserhoidolla käytetään esimerkiksi silloin, kun hoidon tavoitteena on säästää silmä ja näkökyky. Kryohoidossa kasvainpesäkkeitä voidaan tuhota jäädyttämällä, ja laserhoidossa kasvainpesäkkeitä voidaan tuhota kohdistamalla niihin lasersäteitä. Kumpaakin hoitomuotoa voidaan käyttää joko yksin tai yhdistettynä solunsalpaajiin.

Lääkehoitoa solunsalpaajilla voidaan käyttää retinoblastooman hoidossa monella eri tavalla. Solunsalpaajia voidaan käyttää esimerkiksi pienentämään retinoblastooma-kasvaimen kokoa ennen, kuin kasvainpesäkkeet tuhotaan paikallisella hoidolla. Solunsalpaajia voidaan käyttää myös silmän ulkopuolelle levinneessä taudissa sekä ennaltaehkäisevästi silloin, kun riski silmän ulkopuolelle leviämiseen on suuri. Solunsalpaajia voidaan antaa myös paikallisesti silmään, ja tätä hoitomuotoa voidaan käyttää yksin tai yhdistettynä muihin hoitomuotoihin.

Retinoblastooman hoidossa käytettävä sädehoito voi olla joko ulkoista sädetystä tai paikallisesti annettavaa sädehoitoa. Retinoblastooma-kasvain on hyvin sädeherkkä, ja sädehoidolla saavutetaan yleensä pitkäaikainen hoitotulos. Nykyään ulkoista sädetystä käytetään retinoblastooman hoidossa vain erityistilanteissa siihen liittyvien haittojen vuoksi. Paikallista sädehoitoa voidaan antaa silmän ulkopinnalle kasvaimen kohdalle asetettavalla säteilylevyllä. Tällöin säteily kohdistuu parhaassa tapauksessa vain kasvaimeen ja muut silmän rakenteet säästyvät siltä melkein kokonaan.

Enukleaatio eli silmän kirurginen poisto on tehokas retinoblastooman hoitomuoto. Leikkauksella voidaan poistaa syöpäkasvain kokonaisuudessan, mutta samalla kyseinen silmä menetetään. Enukleaatiota käytetään yleensä silloin, kun kasvaimen koon tai sijainnin vuoksi näkökyvyn säilyttäminen on joka tapauksessa epätodennäköisestä tai kun muilla hoitomuodoilla ei ole saatu hyväksyttävää tulosta. Enukleaatiossa koko silmä ja mahdollisimman pitkä osa näköhermoa poistetaan. Kaikki muut silmää ympäröivät rakenteet säästyvät. Silmien räpyttely, kulmien kurtistelu, kyynelvuoto jne. säilyvät ennallaan.

Enukleaatio tehdään nukutuksessa ja leikkaus on yleensä lyhyt, kuten myös jälkihoito. Kipuilukin jää usein vähäiseksi, ja lapsi pääsee kotihoitoon pian. Silmäkuoppa paranee tavallisesti nopeasti, ja menetetty silmä korvataan omaa silmää muistuttavalla proteesilla. Silmäproteesia vaihdetaan kasvun ja proteesin kulumisen myötä. Tekosilmän liike jää terveeseen nähden vajaammaksi, mutta nykyään myös liikettä voidaan jäljitellä aiempaa paremmin, erityisesti isommilla lapsilla.

Noin 1% retinoblastomista näyttää pysähtyvän kasvussaan itsestään ilman mitään hoitoa.

Kun lapsella on todettu retinoblastooma, ohjataan perhe perinnöllisyysneuvontaan ja geenitutkimuksiin yliopistollisen sairaalan perinnöllisyyslääketieteen yksikköön. Perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä pyritään selvittämään, onko retinoblastooma perinnöllistä vai periytymätöntä muotoa, sekä otetaan kantaa siihen, onko sairastuneelle tai hänen sukulaisilleen tarpeen järjestää geenitutkimuksia tai seurantaa silmän ulkopuolisten kasvainten riskin vuoksi.

Ennuste

Retinoblastooma on nykyään hyvin hoidettavissa oleva pahanlaatuinen kasvain, ja siihen liittyvä eloonjäämisennuste on länsimaissa erittäin hyvä. Näkökyvyn ennusteeseen sen sijaan vaikuttavat kasvaimen koko ja sijainti sekä se, mitä hoitomuotoja voidaan käyttää.

Retinoblastooman perinnöllisessä muodossa kasvaimen uusiutumisriski on merkittävä, ja siihen sairastuneita lapsia seurataan säännöllisesti. Retinoblastooman perinnölliseen muotoon liittyy myös suurentunut riski sairastua muihin syöpiin myöhemmällä iällä, ja nämä myöhemmin ilmenevät syövät ovat merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja. Retinoblastooman perinnölliseen muotoon sairastuneiden kohdalla voidaan harkita säännöllistä lääkärin seurantaa läpi elämän.

Retinoblastooman perinnöllisessä muodossa pienellä osalla todetaan trilateraalinen retinoblastooma, jolloin molempien silmien retinoblastooman lisäksi todetaan käpyrauhasen pahanlaatuinen kasvain. Trilateraaliseen retinoblastoomaan liittyy huomattava kuolleisuus.

Perinnöllisyys

Retinoblastoomista noin 40-50% on perinnöllistä muotoa. Perinnöllisen retinoblastooma-alttiuden aiheuttaa RB1-geenivirhe, joka on joko peritty toiselta vanhemmalta tai se on syntynyt uutena geenivirheenä sairastuneen henkilön kohdalla. Kun geenivirhe on peritty toiselta vanhemmalta, on tällöin suvussa yleensä muitakin retinoblastoomaan sairastuneita. Kun kyseessä on uutena syntynyt eli ns. de novo -geenivirhe, ei geenivirhe ole periytynyt kummaltakaan vanhemmalta, vaan se on tyypillisesti syntynyt siittiössä tai munasolussa, josta henkilö on saanut alkunsa. Tällöin suvussa ei ole muita sairastuneita, mutta RB1- geenivirhe voi periytyä eteenpäin sairastuneen henkilön jälkeläisille.

Retinoblastooman perinnöllinen muoto noudattaa vallitsevaa periytymistapaa. Vallitsevassa periytymisessä geenivirhe jo geeniparin toisessa vastingeenissä riittää aiheuttamaan syöpäalttiuden. Kun henkilöllä on perinnöllinen RB1-geenivirhe, on hänen kullakin jälkeläisellään 50%:n riski periä kyseinen geenivirhe. RB1-geenivirheen perineen lapsen riski sairastua on yleensä erittäin korkea: n. 90-95% sairastuu retinoblastoomaan 5-vuoden ikään mennessä. Pienellä osalla retinoblastooma-suvuista RB1-geenivirhe on sen tyyppinen, että siihen liittyvä syöpäriski on selvästi matalampi.

Sikiö- ja alkiodiagnostiikka

Kun henkilöllä on retinoblastooman perinnöllistä muotoa aiheuttava RB1-geenivirhe, on mahdollista harkita sikiö- tai alkiodiagnostiikkaa perheen perustamisen tullessa ajankohtaiseksi. Sikiö- ja alkiodiagnostiikka edellyttävät, että RB1-geenivirhe on tunnistettu geenitutkimuksella.

Sikiödiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että raskauden aikana voidaan tehdä sikiötä edustava geenitutkimus raskausviikon 11 jälkeen otettavasta istukkanäytteestä tai raskausviikon 15 jälkeen otettavasta lapsivesinäytteestä. Näytteenottoon liittyy 0,5-1 % riski keskenmenolle. Mikäli istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä tehtävässä geenitutkimuksessa ilmenee, että sikiö on perinyt perinnöllistä retinoblastoomaa aiheuttavan geenivirheen, on mahdollistaa harkita raskauden keskeytystä.

Alkiodiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että koeputkihedelmöityksellä tuotetuista alkioista tutkitaan suvussa todettu RB1-geenivirhe, ja kohtuun siirrettäväksi valitaan kyseisen geenivirheen suhteen terve alkio. Alkiodiagnostiikkaa tehdään Suomessa ainoastaan Helsingin Yliopistollisessa Keskussairaalassa.

Retinoblastooma Suomessa

Suomessa retinoblastooma todetaan keskimäärin 3-4 lapsella vuosittain. Retinoblastooman hoito on keskitetty Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan Silmätautien klinikalle. Retinoblastoomaan liittyvää perinnöllisyysneuvontaa annetaan jokaisen yliopistosairaalan perinnöllisyyslääketieteen yksikössä. Retinoblastooman perinnölliseen muotoon sairastuneita voidaan seurata myöhemmällä iällä kohonneen syöpäriskin vuoksi esimeriksi yliopistollisen sairaalan syöpätautien poliklinikalla.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tietoa, tukea ja vertaistoimintaa tarjoaa  Sylva-yhdistys, jonka sivuille pääset tästä linkistä: Sylva.

Aiheesta muualla

Lähteet

OMIM: Retinoblastoma

GeneReviews: Retinoblastoma

Kivelä, Tero. Retinoblastooma – monimuotoinen silmätauti. Duodecim. 1992;108(2):138