Pyruvaattidehydrogenaasin puutos

Kuuntele

Pyruvaattidehydrogenaasin puutos on harvinainen mitokondriosairaus, jonka oireet ja oireiden vaikeusteet vaihtelevat merkittävästi yksilöstä toiseen. Osalla pojista oireyhtymä johtaa sikiökaudella tai varhaislapsuudessa kuolemaan. Toisaalta tytöillä/naisilla oireyhtymä voi olla vähäoireinen, eikä sitä heiltä välttämättä tunnisteta lainkaan.

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 13.10.2025

ORPHA:765
CD-10: E74.4
ICD-11: 5C53.02
OMIM: 245348 245349 246900 312170 608782 614111

Avainsanat: Pyruvate dehydrogenase deficiency (PDH), Pyruvate dehydrogenase complex deficiency (PDHC), pyruvaattidehydrogenaasikompleksin puutos

Lyhyesti

Pyruvaattidehydrogenaasi on elintärkeä entsyymi ravinnon hiilihydraattien pilkkomiseksi energiaksi soluissa. Ilman pyruvaattidehydrogenaasin toimintaa, maitohappoa alkaa kertyä elimistöön ja/tai lapsella on merkittäviä neurologisia haasteita. Toisinaan oireyhtymä johtaa kuolemaan jo varhaisessa vaiheessa vaikean sikiöaikaisen maitohappoasidoosiin eli korkean maitohapon kudospitoisuuden vuoksi. He, joilla pyruvaattidehydrogenaasin puutoksen oireet ilmenevät vasta myöhemmin, maitohappoasidoosia ei välttämättä ole tai sen aste ei ole yhtä vaikea. Heillä eliniän odote voi olla aikuisuudessa. Oirekuvassa on tällöin lähinnä neurologisia eli keskushermoston toimintaan liittyviä oireita, jotka voivat olla jaksottaisia tai eteneviä. Toimiva pyruvaattidehydrogenaasi koostuu kuudesta eri alayksiköstä, joiden valmistusohje löytyy perimän kuudesta eri geenistä. Yksittäisen geenin muutos eli mutaatio voi johtaa pyruvaattidehydrogenaasi entsyymin puutteelliseen toimintaan ja siten oireyhtymän oireisiin. Tässä diagnoosikuvauksessa käsitellään PDHA1-geenin muutoksesta johtuvaa oirekuvaa, joka on kaikista yleisin pyruvaattidehydrogenaasi puutoksen aiheuttaja. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on pyruvaattidehydrogenaasin puutos. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Pyruvaattidehydrogenaasin puutoksen oireet ovat hyvin heterogeeniset eli vaihtelevat. Pojilla/miehillä oireet ovat usein vaikeammat kuin tytöillä/naisilla, etenkin silloin, jos oireyhtymän aiheuttaa PHDA1-geenin muutos (ks. Syy ja periytyminen-kappale alla). Oireyhtymän ääripäinä voidaan kuvata vakava maitohappoasidoosi ilman neurologisia oireita tai toisaalta vakavat neurologiset oireet ilman elimistön korkeaa maitohappopitoisuutta. Osa neurologisista oireista voi olla eteneviä tai ilmetä vain ajoittain. Näiden kahden ääripään välillä on vaihteleva joukko erilaisia neurologisia ja mitokondrioiden poikkeavasta aineenvaihdunnasta johtuvia oireita. Monella oirekuva muistuttaa Leighin oireyhtymää.

Vaikeassa pyruvaattidehydrogenaasin puutoksessa sikiön kehitys vaarantuu: sikiö kasvaa hitaasti ja rakenneultraäänitutkimuksissa voi olla havaittavissa joitakin aivojen rakennemuutoksia. Näitä voivat olla esimerkiksi aivokammioiden suurentuminen, pikkuaivojen vajaakehitys, aivopoimujen tavanomaista myöhäisempi kehitys ja aivokurkiaisen (corpus callosum) kehityshäiriö. Osalla raskaus voi keskeytyä ja lapsi menehtyä jo ennen laskettua aikaa. Usein tähän on syynä elimistön korkean maitohappopitoisuuden aiheuttamat komplikaatiot.

Vastasyntyneellä voi olla alhainen syntymäpaino ja osalla on joitakin lieviä kasvonpiirteitä, joita usein vain ammattilaiset osaavat erottaa. Lapsella voi olla tavallista pienempi päänympärys (mikrokefalia).

Kaikilla vastasyntyneillä ei ole ensioireita syntymän aikoihin. Keskimäärin ensioireet ilmaantuvat 20 – 45 kuukauden kuluessa syntymästä. Eräs yleisimmistä piirteistä on hypotonia eli alentunut lihasjänteys, joka voi vaikeuttaa esimerkiksi imemistä ja nielemistä. Syömisvaikeuksien lisäksi lapsi voi olla unelias ja hän hengittää epätavallisen tiheästi (takypnea). Tiheä hengityksen avulla pyritään poistamaan elimistön liikahappoisuutta, vastaavalla tavalla kuin paljon energiaa vaativan urheilusuorituksen jälkeen puuskutetaan. Pyruvaattidehydrogenaasin puutoksessa maitohapon kertyminen voi aiheuttaa takypnean lisäksi myös pahoinvointia ja oksentelua.

Hypotonia voi aiheuttaa syömisvaikeuksien lisäksi myös motorisen kehitysviiveen. Silloin liikkumisen perustaidot, kuten ryömiminen, istuminen ja käveleminen, opitaan tavanomaista myöhemmin. Myöhemmin oirekuvaan voi ilmaantua spastisuutta eli kohonnutta lihasjänteyttä tai jäykkyyttä.

Jos ensioireet ovat selvästi havaittavissa syntymän aikoihin, neurologinen kehitys voi olla heikkoa. On myös mahdollista, että jo aikaisemmin opitut taidot taantuvat. Toisaalta jos ensioireet alkavat myöhemmin, neurologinen kehitys voi sujua tavanomaisesti, mutta oirekuvassa voi olla esimerkiksi liikehäiriöitä, kuten ataksiaa ja/tai dystoniaa. Ataksialla tarkoitetaan liikkeiden koordinaatiohäiriöitä ja dystonia kuvaa aivojen liikesäätelyn häiriötä, joka kohdistuu mihin tahansa tahdonalaiseen lihakseen tai lihasryhmään. Pyruvaattidehydrogenaasin puutoksessa liikehäiriöt voivat ilmetä myös ajoittain esimerkiksi kuumeen, stressin tai liikunnallisen kuormituksen seurauksesta. Toisinaan epätyypillisinä löydöksinä on vaihteleva toispuolihalvaus (hemiplegia) tai episodiset raajojen halvaukset.

Epilepsia voi olla osa pyruvaattidehydrogenaasi puutoksen oirekuvaa.

Pyruvaattidehydrogenaasin puutoksessa näkökykyyn ja silmiin liittyvät löydökset ovat harvinaisia, mutta mahdollisia. Julkaisuissa on mainintoja esimerkiksi näköhermon surkastumisesta (atrofia), silmävärveestä (nystagmus), karsastuksesta tai silmälihashalvauksesta (oftalmoplegia).

Psykiatrisia oireita voi ilmetä nuoruudessa tai varhaisaikuisuudessa. Niitä voivat olla harhaluutot tai kuuloaistiin liittyvät aistiharhat (hallusinaatiot).

Pyruvaattidehydrogenaasi puutoksen liittyvinä laboratoriolöydöksinä osalla todetaan mm. kohonnut veren ja tai selkäydinnesteen maitohappopitoisuus yhdessä kohonneen pyruvaatin kanssa. Lisäksi veren tiettyjen aminohappojen pitoisuudet (alaniini ja proliini, tai niiden suhde leusiiniin) voivat olla koholla. Tutkittaessa pyruvaattidehydrogenaasi entsyymin toimintaa viljellyissä fibroblasteissa, lymfosyyteissä tai luustolihassoluissa, se jää usein tavanomaisesta.

Elämänkaari tietoutta alkaa kertyä pikkuhiljaa pyruvaattidehydrogenaasin puutoksesta. Nykytiedon valossa aikuisuudessa PHDA1-geenimuutoksen auheuttamaan pyruvaattidehydrogenaasin puutokseen voi liittyä myopatiaa eli lihassairautta, joka voi ilmetä esimerkiksi lihasheikkoutena, lihaskatona tai muina toimintahäiriöitä. Aikuisiässä jaksottainen ataksia sekä kognitiivisten taitojen heikkeneminen ovat mahdollisia.

Tytöillä/naisilla PHDA1-geenimuutoksesta johtuva pyruvaattidehydrogenaasin puutoksen oireisiin naisilla voi lukeutua ensioireiden puhkeaminen 5–33-ikävuoden välisenä aikana, ääreishermoston neuropatiaa sekä aivohalvauksen kaltaisia oireita aivokuvantamislöydöksien kera tai ilman sekä Leighin oireyhtymän kaltaisia aivomuutoksia. Lisäksi naisilla voi olla joitakin hyvin lieviä kasvojen erityispiirteitä. Nämä tutkimuslöydökset perustuvat muutamaan ruotsalaisperheiden naisiin, joilla todettiin pyruvaattidehydrogenaasin puutos (ks. lähde Savvidou et al., 2024)

Syy ja perinnöllisyys

Aktiivinen pyruvaattidehydrogenaasi-entsyymi muodostuu kuudesta eri alayksiköstä. Jos jokin alayksikön rakenne ja/tai toiminta poikkeaa normaalista, koko entsyymi menettää osin tai kokonaan tavanomaisen aktiivisuutensa (toimintakykynsä). Tämä johtaa pyruvaattidehydrogenaasin puutokseen ja siitä johtuviin oireisiin. Noin kahdeksalla kymmenestä (75 % – 85 %) pyruvaattidehydrogenaasin puutos johtyy PHDA1-geenin muutoksessa. Tämä geeni sijaitsee X-sukupuolikromosomissa (Xp22.1) ja noudattaa siten X-kromosomaalista periytymistapaa. PHDA1-geenistä valmistuu soluissa pyruvaattidehydrogenaasi-entsyymin E1-alfa-alayksikkö. Pyruvaattidehydrogenaasin toimintaan tarvittavat muut geenit (PDHB, DLAT, PDHX, DLD ja PDP1) periytyvät autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Harvinaiskeskus Norion sivuilla on tietoa periytymisen periaatteista mm. osiossa ”70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Periytymisen periaatteet”.

Pyruvaattidehydrogenaasin puutos, joka johtuu PDHA1-geenin oireyhtymää aiheuttavasta mutaatiosta, noudattaa siis X-kromosomista dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että pojilla oireyhtymä ilmenee välittömästi, sillä heidän perimässään on tavanomaisesti vain yksi X-kromosomi ja siinä oleva PHDA1-geeni. Tytöillä/naisilla on perimässään puolestaan kaksi X-kromosomia ja siis kaksi PHDA1-geeniä, jolloin heidän oirekuvassaan voi olla laajempaa vaihtelua. Tämä johtuu myös ilmiöstä nimeltään X-kromosomin inaktivaatio, joka tapahtuu vain tytöillä/naisilla. Siinä toinen heidän X-kromosomeistaan hiljennetään, eikä sen geenejä siis käytetä geenituotteiden valmistukseen (ks. Periytymisen periaatteet). Tästä seuraa, että osassa heidän soluissaan valmistuu toimivaa pyruvaattidehydrogenaasia PHDA1-geenistä, jossa ei ole oireyhtymää aiheuttavaa muutosta, ja osassa soluista ilmenee oireyhtymää aiheuttavaa PHDA1-geenivarianttia. Se kumpaa X-kromosomaalista geenimuotoa yksittäisissä soluissa ja kudoksissa tytöillä/naisilla käytetään, on sattumanvaraista. Tämän vuoksi heidän oirekuvassaan on suurta yksilöllistä vaihtelua, ja osalla oireet ovat lieviä tai niitä ei ole lainkaan.

Nainen, jolla on PDHA1-geenin muutos, voi teoriassa siirtää pojalleen 25 %:n todennäköisyydellä oireyhtymää aiheuttavan PHDA1-geenivariantin, jolloin poikalapsella on pyruvaattidehydrogenaasin puutos. Poika ei peri lainkaan oireyhtymää aiheuttavaa PHDA1-geenin varianttia 25 %:n todennäköisyydellä. Vastaavasti nainen voi siirtää 25 %:n todennäköisyydellä oireyhtymää aiheuttavan PHDA1-geenivariantin tyttärelleen, jolloin tyttölapselle voi kehittyä pyruvaattidehydrogenaasi puutoksen oireita. Tyttölapsen todennäköisyys sille, ettei hän peri äidiltään pyruvaattidehydrogenaasin puutosta aiheuttavaa PHDA1-geenimuutosta on 25 %. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi olla kuitenkin erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Tämä pitää paikkansa erityisesti poikalasten kohdalla. Miehet, joilla on PHDA1-geenin muutoksesta johtuva pyruvaattidehydrogenaasin puutos, ei tiedetä saaneen jälkeläisiä.

Useimmiten pyruvaattidehydrogenaasin puutos on kuitenkin seurausta uudesta geenimuutoksesta eli niin kutsutusta de novo-muutoksesta: pojilla/miehillä yli puolet (60 %) on uusia (de novo) PHDA1-geenin muutoksia ja naisilla tämä osuus on arviolta 85–95 %. De novo-mutaatioiden kohdalla vanhempien perimäntutkimuksista ei löydy PHDA1-geenin muutosta, vaan ainoastaan lapsen perimästä. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä sukupuolirauhasissa tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutoksen toistumistodennäköisyydeksi annetaan yleensä yksi prosentti (1 %) eli yksi sadasosa. Tämä todennäköisyys selittyy mahdollisella sukusolumosaikismilla (katso alta).

On mahdollista, että oireyhtymä on seurausta sukusolumosaikismista. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on PDHA1-geenin muutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on pyruvaattidehydrogenaasin puutos. Usein sukusolumosaikismista johtuvan oireyhtymän toistumistodennäköisyydeksi annetaan noin 1 % eli yksi lapsi sadasta. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta ”Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä: 70 kysymystä ja vastausta: Mosaikismi.”

Perinnöllisyysneuvonta on hyödyllinen etenkin silloin, jos perhettä on kohdannut aikaisemmin yksi tai useampi keskenmeno. Jos on tiedossa, että pariskunnalla saattaisi olla kohonnut riski seuraavassa raskaudessa puruvaattidehydrogenaatin puutokseen, kannattaa sikiödiagnostiikkamahdollisuutta kysyä etukäteen oman yliopistollisen sairaalan perinnöllisyyslääketieteen yksiköstä.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Vuonna 2024 arvioitiin, että maailmalla on pyruvaattidehydrogenaasin puutosta noin 400 henkilöllä. Arviot oireyhtymän yleisyydestä vaihtelevat, mutta usein yleisyydeksi annetaan noin yksi vastasyntynyt miljoonaa elävänä syntynyttä lasta kohden (1:1 000 000). Oireyhtymä on siis erittäin harvinainen, eikä sen yleisyydestä ole antaa luotettavia tietoja. Lisäksi tyttöjen/naisten oireet voivat olla huonosti tunnistettu ja heillä pyruvaattidehydrogenaasin puutos voi olla alidiagnosoitu. Oireyhtymän arvellaan olevan yhtä yleinen pojilla ja tytöillä.

Diagnoosi ja hoito

Aivokuvantamistulokset sekä laboratoriokokeet voivat antaa viitteitä lapsen mitokondriosairaudesta. Erotusdiagnoosissa on hyvä huomioida primaarinen maitohappoasidoosi, joka voi johtua myös pyruvaattikarboksylaatin puutoksesta, glukoneogeneesin puutteista tai joukosta muita mitokondriosairauksia. Monilla pyruvaattidehydrogenaasin puutos muistuttaa oirekuvaltaan myös Leighin oireyhtymää. Pyruvaattidehydrogenaasin puutos voidaan poissulkea tai vahvistaa perimäntutkimuksin. Lisätutkimuksena voidaan käyttää myös entsyymin aktiivisuuden tutkimusta tietyistä solutyypeistä.

Sikiödiagnostiikka voi olla mahdollista pariskunnalle, jonka suvussa esiintyy pyruvaattidehydrogenaasin puutos, tai heillä on jo ennestään lapsi, jolla on tämä oireyhtymä.

Geenitutkimusmenetelminä voidaan käyttää mm. geenipaneelitutkimuksia tai eksomisekvenssointia. Geenipaneelitutkimuksessa tutkitaan vain valikoidut geenit, jotka sopivat potilaan oireisiin, kun taas eksomisekvenssoinnissa tutkitaan kaikki tunnetut geenit ja niiden sekvenssi eli emäsjärjestys. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Varhainen diagnoosi voi vaikuttaa hoitoon, tarjoaa lisätietoa sairaudesta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa.

Pyruvaattidehydrogenaasin puutosta ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Hoito perustuu olemassa oleviin oireisiin ja on moniammatillista. Hoidon peruspilareita on ketogeeninen ruokavalio. Se tuottaa kehoon asetyylikoentsyymi-A:ta, jota toimiva pyruvaattidehydrogenaasi luontaisestikin tuottaisi pilkkoessaan hiilihydraattilähteitä. Lisäksi ketogeenisessä ruokavaliossa on vähän hiilihydraatteja, mikä helpottaa tilannetta, kun hiilihydraatteja pilkkova pyruvaattidehydrogenaasin toimii puutteellisesti. Ketogeeninen ruokavaliohoito on osoitettu vähentävän epilepsia- ja ataksia-oireita sekä vähentävän kehon maitohappopitoisuutta ja parantavan unenlaatua sekä edistävän lapsen motorisia ja kognitiiviisia eli tiedonkäsittelytaitoja. Ketogeenisen ruokavaliohoidon vaste kuitenkin vaihtelee yksilöllisesti. Ketogeenisen ruokavaliohoidon aikana on seurattava tarkoin ketogeenistä tilaa tiettyjen laboratorioarvojen avulla. Pyruvaattidehydrogenaasin puutoksen hoidossa voidaan käyttää myös tiamiinia eli B1-vitamiinia, diklooriasetaattia, arginiinia ja aspartaattia tehostamaan jäljellä olevaa pyruvaattidehydrogenaasin toimintaa. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia tukevat lapsen kehitystä. Fysioterapia auttaa lasta saavuttamaan oman liikkumiseen liittyvän kehityskapasiteettinsa ja ennaltaehkäisemään spastisuutta ja sen mahdollisesti aiheuttamia kipuja. Puheterapiassa tehdään suun motoriikan harjoitteita, joilla voidaan vaikuttaa syömisen taitoihin ja mahdolliseen puheen tuottamiseen. Toimintaterapiasta tuetaan arjen perustaitojen omaksumista. Epilepsian hoito ketogeenisen ruokavaliohoidon ja/tai epilepsialääkkeiden avulla pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Perheen kokonaisvaltainen tuki ja mahdollisten sisarusten huomioiminen on tärkeää.

Ennuste

Pyruvaattidehydrogenaasin puutos voi aiheuttaa vakavan maitohappoasidoosin, jonka vuoksi lapsi voi menehtyä jo ennen syntymäänsä tai varhaislapsuudessa. Toisaalta neurologiset oireet voivat ilmetä ilman maitohappoasidoosia ja vasta myöhemmin lapsuudessa. Naisilla PHDA1-geenimuutoksen aiheuttaman pyruvaattidehydrogenaasin puutoksen ensioireet voivat puolestaan ilmetä esimerkiksi vasta aikuisuudessa ja osalla niitä ei tunnisteta lainkaan. Eliniänodote vaihtelee siis merkittävästi yksilöstä toiseen.

Historia

Pyruvaattidehydrogenaasikompleksin puutoksen kuvasi ensimmäisen kerran John P. Blass tutkimusryhmineen vuonna 1970.

Huomioitavaa

Pyruvaattidehydrogenaasin puutos voi olla sekundaarinen, jolloin se ei johdu perimänmuutoksesta. Tällainen tilanne voi muodostua esimerkiksi lipoiinihapon tai tiamiinin eli B1-vitamiinin puutoksesta.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy englannin kieliset keskusteluryhmät läheisille, joilla on pyruvaattidehydrogenaasin puutos: ”Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency (PDCD) Parents and Guardians ja Pyruvate Kinase Deficiency Support Group” Jäseneksi ryhmiin pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Harvinaiskeskus Norion Vertaistukiryhmiä-sivuillemme on koottu tiedossamme olevia suomenkielisiä FB- ja What’s App-ryhmiä. Listaa päivitetään säännöllisesti.