6-pyruvoyylitetrahydropteriinisyntaasin (PTPS)-puutos

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 6.5.2025

ORPHA: 13
ICD-10: E70.1
ICD-11: 5C59.01
OMIM: 261640

Avainsanat: 6-Pyruvoyltetrahydropterin (BH4) synthase (PTPS) deficiency, Hyperphenylalaninemia due to 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency, Hyperphenylalanemia, BH4-deficient, A

Lyhyesti

Synnynnäinen 6-pyruvoyylitetrahydropteiinisyntaasin (PTPS) puutos -oireyhtymä on erittäin harvinainen aineenvaihduntasairaus. PTPS-puutos johtaa siihen, ettei keho pysty valmistamaan tetrahydrobiopteriiniä (BH4). BH4 on välttämätön ”kofaktori”, molekyyli, jota tietyt entsyymit, kuten fenyylialaniini-, tyrosiini- ja tryptofaanihydroksylaasit, tarvitsevat pysyäkseen aktiivisina eli toimintakykyisinä. Erilaisia BH4-puutoksesta johtuvia harvinaisia aineenvaihduntasairauksia tunnetaan tällä hetkellä kuusi, joista PTPS-puutos on yleisin hyperfenyylialanenimean eli korkean fenyylialaniinin-pitoisuuden aiheuttaja. Muita PTPS-puutoksen oireita ovat keskivartalon hypotonia eli alentunut lihasjänteys, raajojen kohonnut lihasjänteys, liikkeiden hitaus, lihasten ratasmainen jäykkyys ja yleistynyt dystonia eli tietyntyyppiset liikehäiriöt sekä kognitiiviset pulmat ja tietyt käyttäytymispiirteet. Oireiden vaikeusasteet vaihtelevat yksilöllisesti lievästä vaikeisiin. Oireet ovat eteneviä ja niissä voi olla myös merkittävää vuorokausivaihtelua. Oirekuva on yksilöllinen, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla, joilla on PTPS-puutos. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Vastasyntyneellä, jolla on PTPS-puutos, voi olla alhainen syntymäpaino, ja painon ja pituuden kehitys voi olla hidasta. Osa lapsista syntyy ennenaikaisesti. Useimmilla PTPS-puutoksen oireet ovat nähtävissä jo vastasyntyneisyyskaudella eli noin neljän ensimmäisen elinviikon aikana. Toisinaan lapsilla on mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys.

Hoitamattomana ensimmäiset neurologiset oireet ilmaantuvat useimmiten 4-5 kuukauden, viimeistään kuuden kuukauden, iässä. Näihin oireisiin lukeutuvat tyypillisesti vaihtelevan asteinen psykomotorinen kehitysviive ja keskivartalon hypotonia eli tavanomaista alhaisempi keskivartalon lihasjänteys. Monilla todetaan raajojen jäykkyyttä, puheen kehityksen vaikeuksia ja joskus pienikokoisuutta. Lapsen olemus voi olla myös unelias ja/tai helposti ärtyvä. Jos oirekuva on vaikea, oireisiin voi lukeutua lisääntynyt syljeneritys ja nielemisvaikeudet sekä epilepsia. On arvioitu, että noin kahdeksalla kymmenestä (80 %:lla) PTPS-puutoksen oireet ovat vakavia.

Liikkeiden suorittamisessa voi ilmetä koordinaatio- ja tasapainovaikeuksia. Liikehäiriöille ovat puolestaan ominaista korea eli nopeat, toistuvat ja tahattomat raajojen ja kasvojen pakkoliikkeet, opistotonus eli vartalon kaartuminen taaksepäin kaarelle selkälihasten voimakkaan supistustilan vuoksi ja atetoosi, joka tarkoittaa usein sormien ja varpaiden hidasta polveilevaa liikehdintää. Motorisilla oireilla voi ilmetä vuorokausivaihtelua, jossa oireet helpottuvat levon jälkeen.

PTPS- puutokseen liittyy osalla epilepsia. Epilepsian tyypit vaihtelevat.

PTPS-puutoksen muita oireita voivat olla ihottuma, silmien tahattomat liikkeet, joista hankalin on niin kutsuttu okulogyyrinen kriisi. Sillä tarkoitetaan silmälihasten kouristustilaa, jossa silmämunat kääntyvät tiettyyn suuntaan, yleensä ylöspäin. Myös poikkeava lämmönsäätely eli hypotermia eli alilämpöisyys tai hypertermia eli liikalämpöisyys ovat mahdolliset.

Tietyt käyttäytymispiirteet ovat usein osa oirekuvaa, mikä selittyy PTPS-puutoksen vaikutuksilla hermoston välittäjäainetasapainoon (ks. syy ja perinnöllisyys-kappale). Tyypillisiä oireita voivat olla mm. masennus, levottomuus, impulsiivisuus ja tarkkaavuuden häiriö. Myös unihäiriöt ovat mahdollisia. Toisinaan voi ilmetä psykiatriasia oireita. Niiden yleisyys 125 henkilön potilasaineistossa oli alle yksi tapaus kymmenestä (< 10 %).

Osalla nuoruus- ja aikuisikään ehtineillä, PTPS-puutos voi aiheuttaa hyperprolaktinemian eli prolaktiini-hormonin liikatuotannon. Tytöillä/naisilla voi olla myös epäsäännölliset kuukautiset

Huomionarvoista on, että raskaana olevan hoitamaton hyperfenyylialanenimea voi häiritä sikiön hermoston kehitystä. Tämän vuoksi raskaana olevan hyperfenyylialanenimean hoito on tärkeää, vaikkei se välttämättä äidille oireita aiheuttaisikaan.

Syy ja perinnöllisyys

PTPS-puutos johtuu PTS-geenin mutaatiosta eli muutoksesta kromosomissa 11 (11q23). Oireyhtymän aiheuttavia geenivariantteja tunnetaan useita. PTS-geenin oireyhtymää aiheuttava muutos johtaa 6-pyruvoyylitetrahydropteriinisyntaasin eli PTPS-entsyymin puutteelliseen toimintaan. Tämä entsyymi on välttämätön tetrahydrobiopteriinin (BH4:n) valmistamiseksi soluissa. BH4 on välttämätön tiettyjen aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien (fenyylialaniini- tyrosiini- ja tryptofaanihydroksylaasien) toiminnalle. Ilman BH4:ää nämä entsyymit eivät toimi, ja täten fenyylialaniinia alkaa kertyä kehoon (hyperfenyylialaninemia) ja eräitä hermoston välittäjäaineita (serotoniinia, dopamiinia, noradrenaliinia ja adrenaliinia) valmistuu tavanomaista vähemmän. PTPS-puutoksessa hyperfenyylialaninemia on keskivaikea, mikä on toisin kuin fenyyliketonuriassa eli PKU-taudissa, jossa fenyylialaniinin pitoisuudet ovat selvästi korkeita. Hyperfenyylialanenimean patogeenisuus eli sairautta aiheuttava kyky kehittyville aivoille on osin epäselvä. PTPS-puutoksen aiheuttama hermoston välittäjäaineiden epätasapaino on yhteydessä vaikeuksiin mm. kognitiivisista eli tiedonkäsittelyyn liittyvistä toiminnoista, käyttäytymisen, mielialan, tarkkaavuuden ja liikkeiden säätelyssä, kivun tuntemuksessa ja monista muista tärkeissä keskushermoston ohjaamissa tehtävissä. Perimmäinen syy oireyhtymän oireisiin on siis BH4:n riittämätön määrä kehossa ja siitä aiheutuvat oireet.

PTPS-puutos periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt oireyhtymää aiheuttavan geenimuutoksen molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on vain yksi oireyhtymää aiheuttava geenimuutos perimässään, he ovat oireyhtymään johtavan geenimuutoksen oireettomia kantajia. Jos molemmat vanhemmat ovat kantajia, heillä on 25 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on PTPS-puutos ja 25 %:n todennäköisyydellä lapsella ei ole lainkaan perimässään PTPS-puutokseen aiheuttavaa perimänmuutosta. Todennäköisyys, että lapsi perii geenivariantin vain toiselta vanhemmaltaan, on 50 %. Tällöin hän on geenimuutoksen oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Jos kantajuuden periytymistä tarkastellaan terveen lapsen näkökulmasta, perheen terveistä lapsista 2/3 on kantajia. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Hyperfenyylialaninemian yleisyydeksi Euroopassa arvioidaan 1:10 000, joista BH4-puutoksen osuus on noin 1–2 % (eli 1–2 tapausta 1 000 000 vastasyntynyttä kohden). PTPS-puutos on yleisempi Saudi-Arabiassa, Iranissa, Taiwanissa, Kiinassa ja Turkissa kuin muualla maailmassa (1: 132 000 vs. 1: 1000 000). PTPS-puutos on yleisin BH4-kytkeytyneistä hyperfenyylialanenimean aiheuttajista (54 % kaikista BH4-puutetta aiheuttavista synnynnäisistä entsyymipuutoksista).

Diagnoosi ja hoito

PTPS-puutoksen nopea diagnoosi on tärkeää, jotta hoito voidaan aloittaa mahdollisimman varhaisessa vaiheessa diagnoosin saamisen jälkeen.

Erotusdiagnoosissa on hyvä huomioida klassinen fenyyliketonuriaan ja hyperfenyylialaninemiaan johtavat entyymipuutokset, kuten fenyyliketonuria eli PKU-tauti, guanosiinitrifosfaatti(GTP)syklohydrolaasi-1-puutos (guanosine triphosphate cyclohydrolase-I (GTPCH) deficiency), dihydropteridiinireduktaasin puutos (dihydropteridine reductase (DHPR) deficiency), pterin-4-alfakarbinolamiinidehydrataasin puutos (pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase (PCD) deficiency) ja DNAJC12-puutos. Kaikki vastasyntyneet, joilla todetaan etenkin keskivaikea hyperfenyylialanenimea, olisi syytä tutkia PTPS-puutoksen suhteen.

PTPS-puutos voidaan selvittää moninaisten laboratoriokokeiden ja diagnoosi vahvistaa tai poissulkea geenitutkimusten avulla. PTPS-puutos johtaa siis hyperfenyylialaninemiaan eli kohonneisiin fenyylialaniinin pitoisuuksiin, jotka ovat etenkin hermosoluille haitallisia. PTPS-puutoksessa hyperfenyylialaninemia ei ole kuitenkaan yhtä vakava kuin klassisessa fenyyliketonuriassa. PTPS-puutoksesta johtuva hyperfenyylialaninemia havaitaan usein vastasyntyneiden seulontatesteissä, mikäli vanhemmat ovat antaneet vastasyntyneen seulontatesteille suostumuksensa.

Havaittua hyperfenyylialaninemian astetta (fenyylialaniinin määrää esimerkiksi veressä ja virtsassa) ja sen selittävä syy on selvitettävä. PTPS-puutoksen jäljille saatetaan päästä tutkimalla mm. biopteriinin ja neopteriinin pitoisuuksia virtsasta, verestä ja/tai selkäydinnesteestä. PTPS-puutoksessa neopteriini-arvot ovat usein kohonneet ja biopteriinin pitoisuudet ovat usein matalat tai olemattomat. PTPS-puutoksen selvittämiseksi voidaan tutkia myös selkäydinnäytteiden dopamiini- ja serotoniinivälittäjäaineiden aineenvaihduntaa. Myös muut laboratoriokokeet ovat mahdollisia. Diagnoosi varmistetaan perimäntutkimusten avulla, jossa todetaan PTPS-entsyymin oireyhtymää aiheuttava geenimutaatio eli -muutos

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa.

PTPS-puutosta ei voida parantaa, mutta sen oireita pystytään hoitamaan. Hoidon tavoitteet ovat vähentää fenyylialaniinin määrää kehossa ja palauttaa tavanomainen hermoston välittäjäaineiden tasapaino aivoissa. Ruokavaliohoitoa suositellaan kaikille BH4-puutteesta johtuvien hyperfenyylialanenimean hoidoksi, vaikkakin sen merkitys on parhaiten osoitettu fenyyliketonuriassa eli PKU-taudissa. PTPS-puutoksessa hyperfenyylialanenimean hoitoon kuuluu myös synteettisen tetrahydropteriinin (BH4) (sapropteriini hydrokloridi) antaminen. Keskushermoston välittäjäaineiden pitoisuuksia voidaan tarvittaessa korjata muun muassa antamalla hermovälittäjäaineiden esiasteita (L-dopa+carbidopa/benserazidi ja 5-hydroksitryptofaani) tai muulla tavoin vaikuttavia lääkeaineita. Hoidon aloituksen myötä monet jo mahdollisesti olemassa olevat oireet, kuten nielemisvaikeudet, okulogyyrinen kriisi, epilepsia, liikehäiriöt ja käyttäytymispiirteet, usein lievittyvät. Hoidon onnistumista ja vastetta on seurattava säännöllisesti mm. laboratoriokokein. Tietyissä tilanteissa keskushermoston riittävästä foolihapon määrästä on pidettävä huolta. BH4-puutteeseen liittyvien oireyhtymien hoitoon on laadittu kansainvälinen hoitosuositus (ks. lähde). Mahdollinen muu hoito arvioidaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. Tähän voivat kuulua mm. fysio-, puhe- ja toimintaterapia sekä oppimisen tukimuodot.

Ennuste

Pitkäaikaisennusteeseen vaikuttaa diagnoosin ajankohta, oireiden vaikeusaste hoidon alkaessa ja miten nopeasti hoito on aloitettu. Hoitamattomana oireyhtymä voi johtaa lapsen menehtymiseen. Nykyisin oireyhtymän jäljille kuitenkin päästään nopeasti ja entsyymipuutoksen aiheuttamiin oireisiin osataan vaikuttaa ruokavaliohoidolla ja lääkityksellä, toisin kuin aikaisemmin historiassa.

Historia

PTPS-puutoksen historia on kytköksissä fenyyliketonuriaan. 1970-luvulla havaittiin, etteivät kaikki fenyyliketonuriaa sairastavat potilaat hyötyneet ruokavaliohoidosta, vaan heillä oireet etenivät ja aiheuttivat lapsen ennenaikaisen kuoleman. PTPS-puutos osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1994, mikä auttoi ymmärtämään, ettei hyperfenyylialaninemian taustalla ole aina fenyyliketonuria eli PKU-tauti vaan solujen tetrahydrobiopteriinin eli BH4-puute.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD).

INTD ylläpitää ensimmäistä kansainvälistä potilasrekisteriä hermovälittäjäaineisiin liittyvien oireyhtymien potilasrekisteri, johon myös PTPS-puutos kuuluu: INTD:n kansainvälinen potilasrekisteri

iNTD, tietoa potilaille ja vanhemmille:
iNTD Facebook

Aiheesta muualla

National Organization for Rare Disorders (NORD): Tetrahydrobiopterin (BH4) -deficiency

MedlinePlus: Tetrahydrobiopterin (BH4) -deficiency

Lähteet

Orphanet: 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, A; HPABH4A

Opladen, T., López-Laso, E., Cortès-Saladelafont, E. et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Orphanet J Rare Dis 15, 126 (2020).

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 6.5.2025