PEHO-oireyhtymä

Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Mirja Somer, 2009, päivittänyt perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen 21.12.2018

ORPHA: 2836
ICD-10: Q87.10
OMIM: 260565

Synonyymejä:  PEHO-syndrooma, The PEHO syndrome, The Progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia and optic atrophy, Infantile cerebello-optic atrophy

Lyhyesti

PEHO-oireyhtymä on vaikeavammaisuuteen johtava perinnöllinen oireyhtymä, jonka nimi muodostuu oireiden ja löydösten englanninkielisistä alkukirjai­mista:

P = Progressive (etenevä)

E = Encephalopathy (aivosairaus), E = Edema (turvotus)

H = Hypsarrhythmia (infantiilispasmeihin liittyvä aivosähkökäyrämuutos)

O = Optic atrophy (näköhermon rappeuma)

Taustaa

Oireyhtymä kuvattiin vuonna 1991 ensimmäiseksi Suomesta ja se kuuluu ns. suomalaiseen tautiperin­töön. Suomalaisella tautiperinnöllä tarkoitetaan yli kolmeakymmentä perinnöllistä harvinaissairautta, jotka Suomessa ovat tavallisempia kuin väkiluku edellyttäisi.

PEHO-oireyhtymän esiintyvyydeksi arvioidaan noin 1:75 000 ja PEHO-lapsia syntyy siis Suomessa har­vemmin kuin yksi vuodessa. On kuitenkin mahdol­lista, että tätä harvinaista infantiilispasmien taustalla olevaa tautia ei aina osata epäillä. Oireyhtymä on todettu 22 suomalaisessa perheessä yhteensä 29 lapsella. Viidessä perheessä sairaus on ollut kah­della ja yhdessä perheessä kolmella lapsella. Suku­juuret eivät ole keskittyneet tietylle seudulle samalla tavoin kuin monessa muussa suomalaisen tautipe­rinnön sairaudessa. Kuitenkin jonkinlaista kertymää on huomattu olevan Hämeessä ja toisaalta Etelä-Karjalassa, rajantakaisilla alueilla ja Oulun seudulla.

Muualtakin maailmasta on kuvattu PEHO-potilaita ja erityisesti sitä muistuttavia PEHO-like-potilaita. Hyvin pienellä osalla näistä on löytynyt mutaatioita samassa geenissä, kuin suomalaisilla PEHO-potilailla, muilla eräissä muissa geeneissä. Siten kysymyksessä vaikuttaa olevan joukko oireiltaan hyvin samantapaisia potilaita, joiden taudin taustalla ovat eri geenit. Suomalaiset PEHO-potilaat muodostavat kitenkin oman,yhtenäisen ryhmänsä

Oirekuva sekä näkökohtia oireiden hoitoon

Raskaus, synnytys ja vastasyntyneisyysvaihe

Raskaus on yleensä normaali, joskin muutamalla lapsella on todettu ultraäänellä nestekertymää vatsaontelossa tai keuhkopussissa.

Lapset syntyvät yleensä täysiaikaisina ja keskimittaisina. Perätilasynnytyksiä on kuitenkin ollut tavallista useammin. Osalla lapsista on lieviä hengitysvaikeuksia heti syntymän jälkeen, mutta useimpien välitön vointi on hyvä. Ensimmäisinä elinpäivinä huomataan, että lapsi on tavallista veltompi (hypotoninen) ja erityisesti kämmenselissä ja jalkaterissä saattaa olla turvotusta. Uneliaisuus ja syömisvaikeudet ovat tavallisia, itku voi olla poikkeava ja osalla on vaikeuksia lämmönsäätelyssä. Joskus havaitaan myös lievästi poikkeavia kasvonpiirteitä.

Vaikka lasta saatetaan synnytyssairaalasta kotiutet­taessa pitää täysin terveenä, käynnistyvät tutkimuk­set usein ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana hitaan painon nousun, uneliaisuuden, velttou­den tai katsekontaktin puuttumisen tai häviämisen takia.

Tavallisin sairaalaan tulon syynä ovat kuitenkin infantiilispasmit, imeväisikäisen nyökähtelykohtaussarjat, jotka PEHO-lapsilla ilmenevät keskimäärin 5 kk:n (3-11 kk:n) iässä. Tällöin aivosähkökäyrässä (EEG:ssä) näkyy infantiilispasmeille tyypillinen muutos, hypsarytmia (korkeita epäsäännöllisiä aaltoja laajoilla aivokuoren alueilla). Mikäli katsekontakti lapsella on aikaisemmin saatu, se usein häviää tässä vaiheessa ja lapsi todetaan samalla erittäin hypotoniseksi. Spontaanit liikkeet ovat vähäisiä.

Kasvu

Syntyessä pituus ja päänympärys ovat yleensä keskimääräistä vastaavia, mutta toisen ikävuoden aikana pituus laskee käyrällä 2 standardideviaatiota (SD, keskipoikkeama) keskikäyrän alapuolelle alimmalle kasvukäyrälle ja sen jälkeen vähitellen 3-5 SD:ta keskikäyrän alapuolelle. Lapset ovat yleensä hyvin laihoja ja suhteellinen paino on 16-40 % paikkeilla. Vastasyntyneenä pään ympärysmitta vastaa keskimääräistä, mutta vuoden ikään mennessä se on 2SD:tä keskikäyrän alapuolella. Pään ympärys on siis pieni ikään mutta ei pituuteen nähden.

Kehitys ja ennuste

PEHO-lapset oppivat yleensä kääntymään kyljelle, mutta hypotonia on niin voimakasta, että tuetta istuminen ei onnistu eikä lapsi jaksa kannattaa päätään.

Näkökyky rajoittuu valojen ja varjojen erottamiseen. Silmänpohjatutkimuksissa voidaan todeta, että näköhermon päät muuttuvat vähitellen vaaleiksi merkkinä näköhermon rappeumasta (optikusatrofiasta). Katse suuntautuu tyypillisesti jommalle-kummalle sivulle tai ylös. Lapset seuraavat ympäristöään kuulon avulla, joka yleensä on tarkka. He oppivat jokeltamaan vastavuoroisesti mutta sanat rajoittuvat muutamiin yksittäisiin. He nauttivat sylissä olosta ja haluavat seurata perheen arkipuuhia.

Kehityksellisesti lapsi näyttää pysyvän hyvin paljon samanlaisena, eikä selvää muutosta vuosien mittaan tapahdu. Elinikä on ollut pisimmillään 22 vuotta, mutta jotkut lapsista ovat menehtyneet infektioihin jo alle kouluikäisinä. Tavallisin kuolinsyy on ollut keuh­kokuume.

Liitännäisongelmat

Kaikilla PEHO-lapsilla on epileptisiä kohtauksia, jotka kuitenkin muuttavat muotoaan iän myötä. Infantiili­spasmien jälkeen ne voivat ilmetä poissaolokohtauksina, pään vetämisenä taaksepäin, raajojen tärinänä ja hengittämättö­myyskohtauksina. Kohtauksia on vaikeaa saada kokonaan poistettua ja usein lääk­keitä joudutaan kokeilemaan kuukausien tai vuosien­kin ajan ennen kuin sopiva löytyy. Epilepsian hoi­dossa on käytetty valproaattia, vigabatriinia, klobat­saamia, joskus topiramaattia ja monesti näiden lääkkeiden kombinaatioita. Jotkut lapset ovat olleet ilman kohta­uksia muutaman vuodenkin verran kouluikäisinä.

Hypotonian ohella lapsilla on jo pie­nenä jäykkyyttä (rigidi­teettiä). Fysioterapia on tär­keää vuosien mit­taan kehittyvien niveljäykkyyksien ehkäisemiseksi. Hypotonia johtaa monilla skolioosin kehittymiseen. Tätä voidaan hoitaa korsetilla tai joskus myös leikka­uksella. Isommilla lapsilla lonkkien subluksaatiot (osittaiset sijoiltaanmenot) ovat tavallisia ja niitä voi­daan eh­käistä päivittäi­sellä seisomatelineen käytöllä.

Tutkimuslöydökset

Monet PEHO-lapset muistuttavat ulkoiselta olemukseltaan paljon toisiaan. Tähän on ilmeisesti syynä kasvojen ilmeettömyys ja lievä kasvoilla esiintyvä turvotus, sivulle tai ylös suuntautuva katse ja voimakas velttous ja liikkumattomuus. Otsa on kapea, silmien sisänurkissa on ns. epikantuspoimut, nenä on lyhyt, korvalehtien alaosa uloskääntynyt ja leuka pieni.

Polvi- (patella-) heijasteet ovat vilkkaat jo 6 kk:n ikäi­sellä ja jalkateriin ilmaantuu nykinää (akillesklonusta) tietyssä asennossa.
Hypotonian vuoksi yskiminen on tavallista voimatto­mampaa, mikä yleiseen liikkumattomuuteen liitty­neenä altistaa keuhkokuumeelle. Nieleminen on yleensä normaalia ja lapset pystyvät syömään hienonnettua ruokaa lusikalla syöttämällä vaikka pureminen ei onnistukaan.

Monella on kuiten­kin refluksia eli ruoan takaisinvirtausta mahalaukusta ruokatorveen. Joillekin lapsille on asennettu PEG-nappi letkuruo­kintaa varten. Monilla on ummetusta makuulla oloon liittyen ja he tarvitsevat suolen toimintaa parantavaa lääkitystä. Myös virtsatieinfektiot ovat tavallisia.

Geenitutkimuksen ohella (ks. jäljempänä) tärkein tutkimus diagnoosin varmistamisen kannalta on pään magneettitutkimus. Se on ensimmäisten elinkuukausien aikaan normaali, mutta usein jo 6 kk:n ja viimeistään 12 kk:n iässä nähdään pikkuaivojen alueella rappeumaa (atrofiaa). Muutokset ovat eteneviä ja niitä ilmaantuu myös isoihin aivoihin ja aivorunkoon.
Aivojen kypsyminen (myelinaatio) on viivästynyttä. Isommalla lapsella tyypillisin löydös on kuitenkin pikkuaivojen hyvin pieni koko, ja tämän perusteella PEHO voidaan erottaa muista oireiltaan samankaltaisista sairauksista.

EEG:ssä nähdään aluksi hypsarytmia-löydös ja myö­hemmin paikallista tai yleistä epileptiformista aktivi­teettia ja poikkeavaa taustatoimintaa. Hypsarytmia kestää monilla poikkeuksellisen pitkään ja saattaa uusiutua vielä kouluiässä. Yleensä epilepsia muuttuu ns. Lennox-Gastaut-tyyppiseksi, jolloin EEG:ssä nähdään hitaita piikki-hidasaalto-purkauksia. Varsinaisten epileptisten kohtausten ohella lapsilla saattaa esiintyä selittämätöntä levottomuutta ja itkukohtauksia varsinkin ensimmäisten elinvuosien aikana.

Periytymistapa

PEHO-oireyhtymään voivat sairastua sekä tytöt että pojat. Periytymistapa on peittyvä eli autosominen resessiivinen. Tällä tarkoitetaan sitä, että kumpikin lapsen vanhemmista kantaa geenivirhettä, joka ei heille itselleen aiheuta mitään oireita, sillä heillä on poikkeavan geenin ohella normaali vastingeeni. Lapsia saadessaan pariskunnalla on kuitenkin joka raskaudessa yksi mahdollisuus neljästä siihen, että lapsi perii kummaltakin vanhemmalta geenivirheen ja saa sairauden.

Vaikka jotkut vanhempien sukulaisista kantavatkin samaa geenivirhettä, on heidän riskinsä saada PEHO-oireyhtymää sairastava lapsi vähäinen. On epätodennäköistä että puoliso sattuisi kantamaan samaa geenivirhettä, elleivät vanhemmat ole läheistä sukua keskenään. Asiaa voidaan haluttaessa selvittää geenitutkimuksin.

PEHO-lapsen perhe on tapana ohjata perinnöllisyysneuvontaan keskustelemaan näistä asoista sekä myös perheen mahdollisista toiveista sikiödiagnostiikan suhteen.

Diagnostiikka

Geenivirhe

Kun suomalaiselle, oireiltaan selvästi PEHOa muistuttavalle lapselle etsitään diagnoosia, voidaan tutkia Suomessa yleistä PEHO-oireyhtymää aiheuttavaa geenivirhettä. Kysymyksessä on ZNHIT3-geenin mutaatio, jota merkitään c.92C > T (p.Ser31Leu). Tutkimusten valossa näyttää siltä, että väestössä 1:75 suomalaisista kantaa tätä geenivirhettä yksinkertaisessa muodossa. Jos lapselta löytyy tämä mutaatio molemmilta vanhemmilta perittynä, on diagnoosi vahvistunut.

Sikiödiagnostiikka

Kun perheen molemmat vanhemmat tiedetään gennivirheen kantajiksi, voidaan perheen niin halutessa tutkia sikiön tilannetta istukkanäytteestä eristetystä DNA:sta. Istukkanäyte otetaan aikaisintaan raskausviikolla 10.

PEHO:n kaltainen (PEHO-like) oireyhtymä

PEHO:n kaltaisesta (PEHO-like)-oireyhtymästä puhutaan silloin kun lapsen ulkonäköpiirteet ja oireet tuntuvat sopivan PEHO:oon, mutta tyypillistä geenivirhettä ei löydetä ja aivojen kuvantamislöydös on erilainen. Lapsen kasvaessa pysyvät aivojen magneettitutkimuksessa näkyvät muutokset useimmiten ennallaan ja monilla saattaa katsekontaktikin parantua vuosien mittaan.

Vaikuttaa siltä, että sekä Suomessa että muualla maailmassa on enemmän PEHO:n kaltaista kuin varsinaista PEHO-oireyhtymää sairastavia lapsia. PEHO:n kaltaiseen oireyhtymään ei kuitenkaan ole yhtä yhtenäistä perussyytä ja periytyminen on vain muutamissa perheissä autosominen resessiivinen. Niinpä PEHO:n kaltaisen oireyhtymän mahdollisuus toistua seuraavassa raskaudessa on pienempi kuin 25 % ja tämä pitää erityisesti paikkaansa silloin, kun muutokset toistetuissa aivojen magneettitutkimuk­sessa ovat pysyneet samanlaisina eivätkä ole edenneet. Sikiödiagnoosiin on mahdollinen PEHO:n kaltaisessa oireyhtymässä silloin, kun taudin geenitausta on potilaan kohdalla pystytty selvittämään.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Lähteet

National Center for Biotechnology Information (NCBI), OMIM: PEHO syndrome

Salonen R ym. Progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia, and optic atrophy (PEHO syndrome). Clinical Genetics 39:287-293, 1991.

Somer M. Diagnostic criteria and genetics of the PEHO syndrome. Journal of Medical Genetics 30:932-936, 1993.

Anttonen Anna-Kaisa et al. ZNHIT3 is defective in PEHO syndrome, a severe encephalopathy with cerebellar granule neuron loss. Brain, Volume 140, Issue 5, 1 May 2017, Pages 1267–1279. https://doi.org/10.1093/brain/awx040