Myhren oireyhtymä

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 13.3.2023

ORPHA: ORPHA:2588
ICD-10: ICD-10: Q87.8
OMIM: 139210

Avainsanat: Myhre syndrome, Facial dysmorphism-intellectual disability-short stature-hearing loss syndrome, Facial dysmorphism-intellectual disability-short stature-deafness syndrome, Laryngotracheal stenosis, arthropathy, prognathism, and short stature (LAPS) syndrome

Lyhyesti

Myhren oireyhtymä on monia elinjärjestelmiä koskettava harvinainen sidekudossairaus. Sidekudoksen rakennepoikkeavuuksia ilmenee sydän- ja verisuonissa, ruuansulatusjärjestelmässä, hengitysteissä ja ihossa. Lapsen kasvu voi olla tavanomaista hitaampaa jo kohdussa ja jatkuu myös syntymän jälkeen. Oirekuvan ulkonäköpiirteisiin lukeutuvat jotkin poikkeavat kasvonpiirteet, lyhytsormisuus ja/tai -varpaisuus, paksu iho, fibroosin tai arpikudoksen herkkä kehittyminen sekä lihasten näennäinen liikakasvu (pseudohypertrofia). Lisäksi nivelten liikkuvuudessa on rajoitteita, kuulo voi olla heikko tai henkilö on kuuro. Kehitysvamman aste vaihtelee. Autismikirjon häiriöiden kaltainen käytös on mahdollinen. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti merkittävästi. Kaikilla ei välttämättä ole tässä diagnoosikuvauksessa esitettyjä oireita, ja kaikista lisäoireista ei välttämättä ole mainintaa tässä tekstissä.

Oireet ja löydökset

Raskausaikana lapsen kasvu hidastuu. Tämä jatkuu myös ensimmäisten ikävuosien aikana, ja lapsi jää lyhytkasvuiseksi. Myös paino ja päänympärys voivat kehittyä hitaasti. Vauvalla ei yleensä todeta hypotoniaa eli alentunutta lihasjänteyttä tai syömispulmia. Huomio saattaa kiinnittyä ensimmäiseksi myös tavanomaista lyhyempiin käsivarsien ja jalkojen luihin sekä lyhyisiin sormiin, joissa on kuperat kynnet. Pikkurillit voivat olla vinot.

Useimmat kasvon ominaispiirteet kehittyvät vasta toisen ikävuoden jälkeen tai myöhemmin. Kasvonpiirteinä voi ilmetä mm. lyhyet silmäluomiraot, yläleuan vajaakehitys, lyhyt nenän ja ylähuulen välillä oleva ylähuulen vako, kapea suu, ohut ylähuuli ja pienet korvat. Huuli-suulakihalkio on mahdollinen. Lapsen vanhetessa yläleuka ja yläetuhampaat voivat korostua. Myhren oireyhtymään voi liittyä myös velofaryngeaalinen vajaatoiminta, jossa lakipurje ei ulotu nielun takaseinään saakka. Sen oireena on honottavan kuuloinen ääni.

Tuki- ja liikuntaelinten oireet ovat yleisiä. Nivelet voivat olla jäykät ja niiden liikkuvuus voi olla rajoittunut. Tällöin esimerkiksi käsien nyrkkiin laittaminen tai käsien kohottaminen voi olla haastavaa. Lihakset vaikuttavat epätavallisen suurilta (pseudohypertrofia), mikä ei kuitenkaan johdu lihasten todellisesta liikakasvusta. Monet erilaiset luustomuutokset ovat osa oirekuvaa. Röntgentutkimuksissa voi ilmetä mm. kallon luiden paksuuntuma, selkänikamien poikkeava rakenne, leveät kylkiluut ja lantion suoliluiden vajaakehitys.

Kaikilla lapsilla kehitys on viiveistä, mikä näkyy mm. puheen ja kielen hitaana oppimisena. Myös liikkumisen omaksuminen voi olla viiveistä, mutta usein kaikki lapset oppivat kävelemään. Mahdollinen kehitysvammansa on usein lievää tai keskivaikeaa, ja ilmenee usein ennen viidettä ikävuotta.

Sosiaalisissa vuorovaikutus- ja kommunikaatiotaidoissa voi ilmetä haasteita, jotka voivat näkyä esimerkiksi käyttäymisen pulmina. Ylivilkkaus ja itsepäisyys sekä tietynlainen toistuva käyttäytyminen ovat yleisiä. Autisminkirjon häiriö voi olla mahdollinen. Usein oireet lieventyvät ajan myötä.

Koska Myhren oireyhtymä on sidekudossairaus, oireita ilmenee runsaasti niissä kudoksissa ja elimissä, joissa on runsaasti sidekudosta. Näitä kudoksia ovat mm. iho, sydän, verisuonet, hengitystiet ja ruuansulatuselimistö.

Myhren oireyhtymässä iho paksuuntuu lapsuudessa aluksi kämmenissä ja jalanpohjissa, polvissa sekä kyynärpäissä. Lopulta iho paksuuntuu joka puolelta kehoa. Ihon paksuuntumisen vuoksi kasvoissa on ikäistään vähemmän ryppyjä.

Oireyhtymässä on taipumus myös proliferatiiviseen fibroosiin eli arpikudoksen muodostumiseen, joka voi tapahtua ilman syytä, trauman, endotrakeaalisen intubaation tai kirurgisen toimenpiteen jälkeen. Endotrakeaalisessa intubaatiossa henkitorveen viedään intubaatioputki, jonka tarkoitus on edistää hengittämistä. Arpikudoksesta muodostuu tavanomaista paksumpi, mikä on otettava huomioon jo hoitotoimenpiteiden suunnitteluvaiheessa. Arpeutumista ilmenee usein sydämessä, hengitysteissä, keuhkoissa ja ruuansulatuskanavassa.

Yli puolella (70 %) todetaan sydämen tai verisuonten rakennepoikkeavuuksia, joita voivat olla esimerkiksi avoin valtimotiehyt, aortan koarktaatio eli synnynnäinen aortankaaren ahtauma valtimotiehyen liittymäkohdassa tai sen lähellä sekä muut valtimoiden ahtaumat tai sydämen väliseinämien rakennepoikkeavuudet. Lääketieteellinen kirjallisuus mainitsee myös perikardiitin eli sydänpussitulehduksen, joka voi olla toistuva ja aiheuttaa hengenvaaran. Restriktiivinen eli jäykistävä sydänlihassairaus on mahdollinen ja se voi johtaa sydämen vajatoimintaan. Myös verenpaine voi olla koholla.

Hengitystie-elinten rakennepoikkeavuuksiin voivat lukeutua mm. nenänieluaukon ja/tai kurkunpään ahtauma, rintakehän hengitystä rajoittava jäykkyys, obstruktiivinen eli tukkeuttava hengitystiesairaus tai restriktiivinen eli tilavuusrajoitteinen keuhkosairaus. Hengitystiemuutokset oireineen voivat olla henkeä uhkaavia.

Ruuansulatuselimistön haasteisiin voivat liittyä mahalaukun alaosan ahtauma (pyloric steonis) ja pohjukaissuolen atresia eli umpeuma sekä vaikea ummetus.

Joskus harvoin riski hyvän ja pahanlaatuisiin kasvaimiin on kohonnut.

Erilaiset näköhäiriöt ovat yleisiä. Niihin lukeutuvat mm. erilaiset taittovirheet, kuten kauko-, liki- ja hajataittoisuus. Myös karsastus ja tavanomaista aikaisemmin ilmenevä kaihi ovat mahdolliset.

Kuuloaistin ongelmat voivat olla luonteeltaan konduktiivisia, sensorineuraalisia tai sekamuotoisia. Konduktiivisessa kuulonalenemisessa ääniaallon eteneminen sisäkorvaan on estynyt esimerkiksi liimakorvaisuuden vuoksi. Sensorineuraalisessa kuulonalenemisessa on kyse sisäkorvan aistisolujen tai kuulohermon vaurioista tai rakennepoikkeavuuksista, jotka estävät kuuloaistimuksen siirtymisen aivojen kuuloalueelle ja vastaavasti kuuloaistimuksen syntymisen aivoissa. Kuuloaisti voi alkaa heiketä jo kahden vuoden iässä ja paheta ajan myötä. Ellei kuulon heikentymistä havaita ajoissa mm. puhekielen kehittyminen ja sosiaalisten taitojen omaksuminen voivat hankaloitua. Suurin osa menettää lopulta kuuloaistinsa ja ovat täten kuuroja.

Toistuvat infektiot, kuten keuhkokuume ja välikorvainfektiot, ovat yleisiä.

Tytöillä voi ilmetä amenorreaa eli puuttuvat kuukautiset tai kuukautiskierron epäsäännöllisyyttä tai varhaisessa ikävaiheeseen liittyvää runsasta kuukautisvuotoa. Joillakin murrosikä voi varhaistua, ja pojilla voi olla laskeutumattomat kivekset.

Syy ja perinnöllisyys

Myhren oireyhtymä johtuu tietyntyyppisestä SMAD4-geenin mutaatiosta kromosomissa 18 (18q21.2). SMAD4-geenistä valmistuu tiettyä proteiinia, joka välittää erään TGF (tumornegrosis factor)-beta-nimisen kasvutekijän vaikutuksia soluihin. Koska SMAD4 välittää kasvun ja kehityksen viestejä eri puolilla kehoa, oirekuva on hyvin moninainen.

Myhren oireyhtymä periytyy autosomissa dominoivasti eli vallitsevasti. Tämä tarkoittaa sitä, että geeniparin toisessa SMAD4-geenissä oleva mutaatio riittää aiheuttamaan Myhren oireyhtymän. On kuitenkin harvinaista, että henkilö, jolla on Myhren oireyhtymä, saisi lapsia.  Täten suurin osa Myhren oireyhtymistä on seurausta uudesta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä SMAD4-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syytä. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä olisi seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on SMAD4-geenimutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on Myhren oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Myhren oireyhtymän yleisyydeksi arvioidaan alle yksi elävänä syntynyt lapsi miljoonaa vastasyntynyttä kohden <1: 1 000 000). Lääketieteellinen kirjallisuudessa on mainintoja alle 100 ihmisestä, joilla on Myhren oireyhtymä. Myhren oireyhtymää esiintyy tasapuolisesti sekä miehillä että naisilla ja eri etnisissä kansanryhmissä.

Diagnoosi ja hoito

Myhren oireyhtymän diagnosointi voi olla haastavaa. Oireyhtymän piirteet ovat selkeämmät vasta lapsen vanhetessa. Erotusdiagnostiikassa on hyvä huomioida muut perimästä johtuvat oireyhtymät, joihin liittyy lyhytkasvuisuutta, lyhytsormisuutta, ihon paksuuntumista, nivelten liikerajoitteita ja sydän-verisuonimuutoksia.

Kuvantamistutkimuksissa voidaan selvittää mahdollisia luustomuutoksia (mm. paksu kallo, lyhytsormisuus, leveät kylkiluut, selkärankanikamien ja lantion rakennepoikkeavuudet). Diagnoosin vahvistaa tai poissulkee perimäntutkimustulos.

Myhren oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoito perustuu henkilöllä oleviin oireisiin ja tarvitsee monien erikoislääketieteen osaajia. Säännöllinen näkökyvyn, kuuloaistin toimivuuden, hengityksen, sydän ja verisuonten terveyden sekä nivelten liikkuvuuden säännöllinen seuranta on tärkeää. Varhain tehty neuropsykologinen arvio ja erilaisten taitojen karttumisen seuranta mahdollistaa varhaisten tukimuotojen räätälöinnin lapsen tarpeiden mukaan. Hengityksen helpottamiseksi voidaan antaa lisähappea tai asentaa trakeostooma eli henkitorviavanne. Koska keho on herkkä arpikudoksen muodostumiselle, kajoavien toimenpiteiden määrä on pidettävä mahdollisimman vähäisinä. Hoitotyötä tekevien on oltava tästä ominaisuudesta tietoisia. Hengitystie- ja sydänsairauksien sekä kohonneen verenpaineen oireiden mukainen hoito on elintärkeää. Fysio- ja toimintaterapia ovat hyödyllisiä.

Ennuste

Myhren oireyhtymän luontaisesta kehityskulusta ei ole luotettavaa tietoa. On kuitenkin käynyt ilmi, että oireyhtymään liittyy hengenvaarallisia sydän- ja hengitysteiden komplikaatioita, jotka voivat ilmetä missä iässä tahansa. Kuolleisuutta aiheuttavat restriktiivinen (eli keuhkojen tilavuutta pienentävä) ja/tai obstruktiivinen (eli hengitysteitä ahtauttava) hengitystiesairaus, perikardiitti eli sydänpussitulehdus ja kurkunpään ahtaumaan liittyvät tekijät. Erilaisten hengitysteiden ja sydän- ja verisuonien ahtaumien kehittyminen ajansaatossa on mahdollista, ja siksi sydän ja verisuoni- sekä hengitystie-elimistön kunnon seuranta on tärkeää.

Historia

Lääkäri Selma A. Myhre kollegoineen kuvasi oireyhtymän ensimmäisen kerran vuonna 1981. Myhre oireyhtymän taustalla oleva SMAD4-geenin mutaatio selvitettiin vuonna 2011.

Huomioitavaa

Laryngotracheal stenosis, arthropathy, prognathism, and short stature (LAPS) syndrome kuvattiin lääketieteellisessä kirjallisuudessa vuonna 1998. Sen luultiin olevan eri harvinaissairaus kuin Myhren oireyhtymä, kunnes sen ja Myhre oireyhtymän taustalta löydettiin SMAD4-geenin mutaatiot. LAPS-nimityksen käytöstä on luovuttu.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Myhre syndrome” useita englanninkielisiä keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Socialstyrelse: Myhres syndrome

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Myhre syndrome
National Organization for Rare Disorders (NORD): Myhre syndrome
MedlinePlus: Myhre syndrome

Myhre Syndrome.org

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto: Defining Myhre syndrome in Adulthood

Lähteet

Orphanet: Myhre syndrome
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Myhre syndrome; MYHRS
GeneReviews®: Myhre Syndrome

Yang, D.D., Rio, M., Michot, C. et al. Natural history of Myhre syndrome. Orphanet J Rare Dis 17, 304 (2022). https://doi.org/10.1186/s13023-022-02447-x

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 13.3.2023