Leighin oireyhtymä

Perinnöllisyyslääkäri Helena Kääriäinen 30.4.2025

ORPHA: 506
OMIM: 256000
ICD10: G31.8

Avainsanat: Leighin oireyhtymä, Leigh’n tauti, subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia

Lyhyesti

Leighin oireyhtymä on etenevä keskushermostosairaus, jonka oireet ilmenevät tavallisesti jo ensimmäisen ikävuoden aikana. Oireet alkavat liikunnallisen ja älyllisen kehityksen viivästymisenä ja taantumisena, mitkä usein ilmaantuvat sairastetun virusinfektion jälkeen. Oireyhtymään voi liittyä myös muutoksia lihasjänteydessä, silmäoireita, epileptisiä kohtauksia ja sydänlihaksen paksuuntumista. Leighin oireyhtymän diagnoosi perustuu oireisiin, aivojen kuvantamistutkimuksiin sekä laboratorio- ja geenitutkimuksiin. Oireyhtymä on itse asiassa ryhmä oireiltaan samankaltaisia geneettisiä sairauksia, joiden syynä ovat geenimuutokset sellaisissa geeneissä, jotka vaikuttavat solujen energia-aineenvaihduntaan. Oireyhtymään liittyviä geenejä tunnetaan nykyään jo lähes sata. Leighin oireyhtymän kohdalla monet eri periytymistavat ovat mahdollisia riippuen siitä, missä geenissä geenimutaatio eli -muutos sijaitsee. Oireiltaan samantapaisista tilanteista saatetaan käyttää nimitystä Leighin kaltainen oireyhtymä (Leigh like syndrome). Leighin oireyhtymään ei ole olemassa parantavaa hoitoa, ja noin puolet sairastuneista menehtyy kolmeen ikävuoteen mennessä.

Oireet ja löydökset

Leighin oireyhtymään viittaavia merkkejä ei yleensä ole havaittavissa vielä raskausaikana tai vastasyntyneisyyskaudella, ja suurin osa lapsista syntyy täysiaikaisina ja terveen oloisina. Oireet ilmenevät tyypillisesti ensimmäisen ikävuoden aikana, ja oireiden alkaminen liittyy usein tavalliseen virusinfektioon tai muuhun elimistöä kuormittavaan tilanteeseen. Oireyhtymän lievemmissä muodoissa oireet saattavat alkaa vasta leikki-iässä tai joskus harvoin vasta aikuisena.

Leighin oireyhtymän keskeinen oire on älyllisen ja liikunnallisen kehityksen pysähtyminen ja sairauden edetessä taantuminen. Aluksi uusien taitojen oppiminen hidastuu tai lakkaa kokonaan, ja taudin edetessä opitut sanat ja liikunnalliset kyvyt heikkenevät ja häviävät vähitellen. Oirekuvaan liittyy usein myös lihasjäntevyyden alentumista (hypotonia), ja taudin myöhäisemmässä vaiheessa voi ilmaantua lihasjäykkyyttä ja lihasnykinöitä. Lisäksi voi ilmetä tasapainovaikeuksia, poikkeavuutta jänneheijasteissa, epilepsiaa sekä hengitys- ja nielemisvaikeutta.

Leighin oireyhtymään voi liittyä oireita myös silmissä ja korvissa. Silmissä voidaan todeta esimerkiksi poikkeavia silmänliikkeitä, silmävärvettä, karsastusta, katseen kohdistamisen vaikeuksia ja näköhermon surkastumista. Joskus voidaan todeta kuulonalenemaa.

Myös kärttyisyyttä, itkuisuutta, ruokahalun vähenemistä sekä pituuskasvun ja painonkehityksen hidastumista voi esiintyä. Keskushermoston ulkopuolella esiintyvistä oireista yleisimpiä ovat sydänlihaksen paksuuntuminen, anemia, sekä poikkeavuudet munuaisten ja maksan toiminnassa.

Leighin oireyhtymä on etenevä sairaus, ja kuukausien tai vuosien kuluessa lapsi menettää kaikki aiemmin oppimansa taidot ja tulee vähitellen täysin riippuvaiseksi ulkopuolisesta hoidosta. Taudin eteneminen on yleensä sitä nopeampaa, mitä nuoremmalla iällä oireet ovat alkaneet. Noin puolet sairastuneista menehtyy kolmen vuoden ikään mennessä, yleensä hengitysvajaukseen tai sydämen vajaatoimintaan. Joskus Leighin oireyhtymän oireet ilmenevät vasta myöhemmällä iällä, kuten leikki-iässä tai vasta aikuisena, ja tällöin sairauden eteneminen on yleensä hitaampaa.

Syy ja perinnöllisyys

Leighin oireyhtymä saatetaan käsittää yhdeksi sairaudeksi, koska sen oireet ja taudin kulku ovat yhtenäiset. Se voitaisiin ajatella myös useaksi eri sairaudeksi, koska sen taustalla saattavat olla geenimuutokset lukuisissa eri geeneissä ja se saattaa periytyä monin eri tavoin. Leighin oireyhtymä on aina geenimuutoksista johtuva etenevä keskushermostosairaus, vaikka tautia aiheuttavaa geenimuutosta ei jokaisen potilaan kohdalla pystytäkään tunnistamaan. Oireisto aiheutuu toimintahäiriöstä solujen energia-aineenvaihdunnassa. Solujen energia-aineenvaihdunta tapahtuu mitokondrio-nimisissä soluelimissä tuman ulkopuolella. Mitokondrioiden energiaa tuottavasta tapahtumaketjusta käytetään nimitystä oksidatiivinen fosforylaatio eli hengitysketju, ja se koostuu neljästä eri yksiköstä. Leighin oireyhtymän syynä voi olla poikkeavuus missä tahansa hengitysketjun osassa.

Mitokondrioiden hengitysketjun toimintaan osallistuu jopa satojen eri geenien tuottamia proteiineja. Valtaosa näistä geeneistä on tuman geenejä eli geenejä, jotka sijaitsevat tumassa kromosomeihin pakatussa DNA:ssa. Sen sijaan pieni osa hengitysketjun proteiineja tuottavista geeneistä sijaitsee mitokondrioiden omassa perimäaineksessa eli nin sanotussa mitokondriaalisessa DNA:ssa (mtDNA). Mitokondriot ovat ainoa tuman ulkopuolinen paikka soluissa, joka sisältää omaa erillistä perimäainesta. Mitokondrioiden sisältämä DNA on pituudeltaan 16 000 emäsparia, ja se sisältää 37 geeniä.

Vaikka Leighin oireyhtymä aiheutuu mitokondrioiden toimintahäiriöstä, on taustalla useimmiten geenimuutos tuman geeneissä (noin 70%), jotka vaikuttavat mitokondrioiden toimintaan ja harvemmin (noin 30%) mitokondrion omassa perimässä. Nykyään tunnetaan lähes sata geeniä, joiden muutokset aiheuttavat Leighin oireyhtymää. Leighin oireyhtymän periytymistapa sekä jossain määrin myös oirekuva riippuu siitä, minkä geenin muutos on sairauden taustalla. Kun Leighin oireyhtymä johtuu geenimuutoksesta jossakin tuman geeneistä, on periytymistapa joko autosomissa resessiivinen eli peittyvä tai X-kromosomaalinen. Joskus harvoin kysymyksessä voi olla autosomissa dominantti eli vallitseva periytyminen. Tällöin kysymyksessä on usein uusi mutaatio (de novo) vain siinä sukusolussa, munasolussa tai siittiössä, josta lapsi on saanut alkunsa. Silloin kun sairauden aiheuttava geenimuutos on mitokondrion omassa DNA:ssa eli jossain mtDNA:n geenissä, on periytymistapa mitokondriaalinen.

Peittyvästi periytyvää Leighin oireyhtymää aiheuttavat muun muassa NDUFS1-4-, NDUFS7-8-, NDUFV1-, NDUFAF2-, NDUFAF5-, FOXRED1-, SDHA-, SDHAF1-, TTC19-, BCS1L-, SURF1-, COX10-, COX15-, SCO2-, LRPPRC- ja PET100-geenien geenimuutokset. Lisäksi on kuvattu useita geenejä, mm. POLG, joiden geenimutaatiot aiheuttavat peittyvästi periytyvää Leighin kaltaista oireyhtymää. X-kromosomaalisesti periytyvää Leighin oireyhtymää aiheuttavat mm. PDHA1-, NDUFA1- ja AIFM1-geenien muutokset. MtDNA:ssa Leighin oireyhtymää aiheuttavia geenimutaatioita on kuvattu MT­ATP6-, MT­TL1-, MT­TK-, MT­TW-, MT­TV-, MT­ND1-, MT­ND2-, MT­ND3-, MTND4, MT­ND5-, MT­ND6-, ja MT­CO3- geeneissä. Kaikkia Leighin oireyhtymään liitettyjä geenejä, joita tunnetaan jo lähes sata, ei tässä ole listattu, eikä kaikkia todennäköisesti vielä nykyäänkään tunneta.

Kun lapsella on todettu tai epäillään Leighin oireyhtymää, tulisi perhe ohjata perinnöllisyysneuvontaan yliopistollisen sairaalan kliinisen genetiikan yksikköön. Kun geenimutaatio on tunnistettu jossakin tuman geeneistä, on periytymistapa yleensä autosomissa peittyvä. Peittyvällä periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairastunut henkilö on perinyt geenimuutoksen sekä isältään että äidiltään. Kummatkin vanhemmat ovat näin ollen sairautta aiheuttavan geenimuutoksen kantajia, eli heillä on yksi toimiva ja yksi sairautta aiheuttava kopio kyseisestä geenistä. Geenimuutoksen kantajat ovat sairauden suhteen oireettomia. Peittyvästi periytyvän Leighin oireyhtymän uusiutumisriski perheen seuraavissa raskauksissa on 25 %.

Jos geenimutaatio sijaitsee tuman X-kromosomissa, on peritymistapa X-kromosomaalinen. Kun lapsella todetaan X-kromosomaalisesti periytyvä Leighin oireyhtymä, on mahdollista, että lapsi on perinyt sairautta aiheuttavan geenimuutoksen äidiltään, joka on oireeton tai lieväoireinen geenimuutoksen kantaja. Toisaalta on mahdollista, että Leighin oireyhtymän aiheuttava geenimuutos on syntynyt lapsen kohdalla uutena eli niin sanottuna de novo-geenimuutoksena, eikä äiti ole geenimutaation kantaja. X-kromosomaalisessa Leighin oireyhtymässä äiti todetaan geenimuutoksen kantajaksi noin 25 %:ssa tapauksista, ja tällöin hänen seuraavissa raskauksissaan on aina 50 %:n riski siihen, että lapsi perii Leighin oireyhtymää aiheuttavan geenimuutoksen. Naisilla on kaksi X-kromosomia, kun taas miehillä on yksi X-kromosomi ja yksi Y-kromosomi, minkä vuoksi X-kromosomaalisesti periytyvissä sairauksissa taudinkuva voi vaihdella eri sukupuolten välillä. X-kromosomaalisesti periytyvässä Leighin oireyhtymässä kaikki geenimuutoksen perineet poikalapset sairastuvat, kun taas tyttölapsista osa sairastuu, mutta osa tyttölapsista on oireettomia tai lieväoireisia geenimuutoksen kantajia. Noin 75 %:ssa tapauksista X-kromosomaalinen Leighin oireyhtymä johtuu uudesta geenimutaatiosta, jolloin sairauden uusiutumisriski on hyvin pieni.

Mitokondriaalisella periytymisellä tarkoitetaan sitä, että sairauden aiheuttava geenimuutos on mtDNA:ssa sijaisevassa geenissä. Mitokondriot ja niiden sisältämä DNA periytyvät vain äidiltä lapselle, ja ihmisen jokainen solu sisältää keskimäärin satoja tai tuhansia mtDNA-kopioita. Mitokondriaalisesti periytyvissä sairauksissa on tyypillistä, että sairauden aiheuttava geenimuutos on ainoastaan osassa mtDNA-kopioista, ja sairauden puhkeamiseen ja oireiden voimakkuuteen vaikuttaa geenimuutosta määrä mtDNA:ssa.

Kun lapsella todetaan mitokondriaalisesti periytyvä Leighin oireyhtymä, on sairauden aiheuttava mtDNA:n geenimuutos periytynyt yleensä äidiltä, joka on geenimuutoksen oireeton tai lieväoireinen kantaja. Tällöin on tyypillistä, että lapsella todetaan suhteellisesti enemmän mtDNA:ta, jossa on geenimuutos, kuin hänen äidillään. Näissä tilanteissa äidin jokaiseen raskauteen liittyy sairauden uusiutumisriski. Riskin suuruutta ei yleensä ole mahdollista tarkasti arvioida, sillä lapselle periytyvien virheellisten ja virheettömien mtDNA-kopioiden suhde määräytyy sattumanvaraisesti.

Leighin oireyhtymä voi siis periytyä monin eri tavoin. Yleisimmistä periytymistavoista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskus Norion sivuilta kohdasta Perustietoa perimästä ja perinnöllisyydestä. Mitokondriaalisesta periytymistavasta lisätietoa löytyy ”Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä”-osuudesta, sivulta Tunnetuimmat epätyypilliset periytymistavat.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Sikiö- ja alkiodiagnostiikka

Kun perheeseen on syntynyt Leighin oireyhtymää sairastava lapsi, voidaan vanhempien mahdollisissa seuraavissa raskauksissa harkita sikiö- tai alkiodiagnostiikkaa. Sikiö- ja alkiodiagnostiikka edellyttävät perinnöllisyysneuvontaa sekä sitä, että sairauden aiheuttava geenimuutos on tunnistettu.

Sikiödiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että raskauden aikana voidaan tehdä sikiötä edustava geenitutkimus raskausviikon 11 jälkeen otettavasta istukkanäytteestä tai raskausviikon 15 jälkeen otettavasta lapsivesinäytteestä. Näytteenottoon liittyy 0,5–1 % riski keskenmenolle. Mikäli istukkanäytteestä tai lapsivesinäytteestä tehtävässä geenitutkimuksessa ilmenee, että sikiö on perinyt sairautta aiheuttavan geenimuutoksen, on mahdollistaa harkita raskauden keskeytystä.

Alkiodiagnostiikalla tarkoitetaan sitä, että koeputkihedelmöityksellä tuotetuista alkioista tutkitaan suvussa todettu geenimuutos, ja kohtuun siirrettäväksi valitaan kyseisen geenimuutoksen suhteen terve alkio.

Sikiö- ja alkiodiagnostiikka ovat pääsääntöisesti mahdollisia peittyvästi ja X-kromosomaalisesti periytyvässä Leighin oireyhtymässä. Mitokondriaalisesti periytyvässä tautimuodossa mahdollisuus sikiö- ja alkiodiagnostiikkaan täytyy arvioida yksiköllisesti.

Yleisyys

Leighin oireyhtymä on erittäin harvinainen, ja sen yleisyydeksi on arvioitu 1/30 000 – 1/40 000 vastasyntynyttä. Suomessa syntyy vuosittain arviolta 1–2 Leighin oireyhtymään sairastuvaa lasta.

Diagnoosi ja hoito

Leighin oireyhtymän diagnoosi perustuu taudinkuvaan, aivojen kuvantamistutkimuksiin, veren ja selkäydinnesteen laboratoriotutkimuksiin, geenitutkimuksiin ja tarvittaessa lihaskoepalan tutkimukseen. ”Leighin kaltainen oireyhtymä” -diagnoosia voidaan käyttää silloin, kun oireet ja osa tutkimuslöydöksistä viittaa Leighin oireyhtymään, mutta varsinaiset kriteerit diagnoosille eivät täyty.

Leighin oireyhtymään viittaavat tyypilliset etenevät oireet, sekä ensioireiden ajoittuminen infektion tai muun elimistön kuormitustilan yhteyteen. Taudinkuvan lisäksi kartoitetaan lähisukulaisten sairaushistoria. Toisilleen sukua olevat vanhemmat, äidin useat keskenmenot tai neurologisen sairauden esiintyminen lähisuvussa voivat vahvistaa epäilyä Leighin oireyhtymästä ja antaa viitteitä taudin periytymistavasta.

Aivojen magneettitutkimuksessa voidaan todeta Leighin oireyhtymälle tyypillisiä muutoksia niin sanotussa valkeassa aineessa aivojen tyvi­tumakkeissa, ydinjatkoksessa, thalamusalueilla ja pikkuaivoissa. Valkean aineen muutos on etenevä: tuhoutuvan valkean aineen tilalle ilmaantuu glioosia, eräänlaista arpikudosta. Magneettitutkimusta voidaan tarvittaessa täydentää muilla aivojen kuvantamistutkimuksilla.

Veren ja selkäydinnesteen laboratoriotutkimuksissa voidaan yleensä todeta joko jatkuvasti tai ajoittain kohonneita maitohappopitoisuuksia. Kohonnut maitohappo- eli laktaattipitoisuus on merkki aineenvaihdunnan häiriöstä, ja johtaa pH-arvoon laskuun eli happamuuden lisääntymiseen. Veri- ja virtsanäytteessä saatetaan todeta myös muita aineenvaihdunnan häiriöön viittaavia löydöksiä.

Joissain tilanteissa diagnostiikkaa voidaan täydentää tekemällä lihaskoepalan tutkimus. Koska lihaskoepalan ottaminen on kajoava (invasiivinen) toimenpide, harkitaan aina tarkkaan, onko sen ottaminen tarpeellista. Lihaskoepalan biokemiallisilla tutkimuksilla voidaan osoittaa tai sulkea pois hengitysketjun toimintahäiriö ja saada lisätietoa siitä, mihin hengitysketjun yksikköön toimintahäiriö liittyy. Joskus lihaskoepalan sijasta tai tutkimustulosten täydentämiseksi voidaan tehdä myös ihosta otetun koepalan tutkimus.

Geenitutkimusmenetelmien kehittyminen viime vuosina on mullistanut monen perinnöllisen sairauden diagnostiikan, Leighin oireyhtymän mukaan lukien. Nykyaikaisilla menetelmillä voidaan tutkia koko mtDNA sekä kaikki Leighin oireyhtymään liittyvät tuman geenit, ja joissain tilanteissa voidaan tehdä koko perimän geenit kattava tutkimus (niin sanottu eksomitutkimus). Kun tautia epäillään, saatetaan diagnostiikka aloittaa mtDNA:n tutkimisella tai valita heti alkuun sellainen geenipanelitutkimus, jossa tutkitaan laajalti kaikkia mitokondrioiden toimintaan vaikuttavia geenejä. Näillä laajoilla geenitutkimuksilla voidaan usein selvittää varsin luotettavasti, onko Leighin oireyhtymän aiheuttava geenimuutos jossain tuman geeneistä vai jossain mtDNA:n geenissä. Sairauden aiheuttavan geenimuutoksen tunnistaminen selvittää periytymistavan ja saattaa auttaa ennusteen arvioimisessa. Geenitutkimus tehdään yleensä verinäytteestä, mutta joissain tilanteissa geenitutkimus täytyy tehdä lihaskudoksesta.

Leighin oireyhtymän hoito tapahtuu yleensä lastenneurologian klinikoissa. Oireyhtymään ei, muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta, ole olemassa erityistä oireiden etenemistä hidastavaa hoitoa. Sairauteen liittyvää lisääntynyttä maitohappopitoisuutta voidaan pyrkiä korjaamaan lääkehoidolla, ja epilepsian hoidossa voidaan käyttää epilepsialääkkeitä. Myös lihasjäykkyyttä ja sydänlihaksen paksuuntumiseen liittyviä oireita voidaan hoitaa lääkkeellisesti. Leighin tautiin on kokeiltu ja kokeillaan erilaisia lääkkeitä ja ravintolisiä, ja joissakin tietyissä geenimuutoksissa hoidolla on näyttänyt olevan vaikutusta. Tällaiset hoidot harkitaan potilaskohtaisesti.

Moniammatullinen työryhmä vastaa Leighin oireyhtymää sairastavan terveydentilan seurannasta ja kuntoutuksesta. Kuntoutussuunnitelmaa päivitetään sitä tiheämmin, mitä pidemmälle sairaus etenee. Liikkumista ja päivittäisiä toimintoja pyritään helpottamaan kuntoutuksen lisäksi erilaisilla apuvälineillä, ja monipuolinen terapia tähtää toiminnallisuuden ja osallistumisen ylläpitämiseen mahdollisimman pitkään.

Ennuste

Leighin oireyhtymän ennuste on pääsääntöisesti huono; puolet sairastuneista menehtyy kolmen vuoden ikään mennessä. Taudin eteneminen on sitä nopeampaa ja ennuste sitä huonompi, mitä varhaisemmin oireet ilmenevät. Oireyhtymän lievemmissä muodoissa oireet voivat alkaa vasta leikki-iässä tai jopa aikuisena, ja näissä tilanteissa myös taudin eteneminen voi olla hitaampaa.

Historia

Leighin oireyhtymä on nimetty lääkäri Denis Archibald Leighin mukaan, joka kuvasi ensimmäisen potilaan vuonna 1951. Vuonna 1954 kuvattiin ensimmäinen oireyhtymään sairastunut sisaruspari, ja 1960- ja 1970-luvuilla havaittiin Leighin oireyhtymän yhteys mitokondrioiden poikkeavaan toimintaan. Oireyhtymän diagnoosi perustui pitkään vasta ruumiinavauksessa todettaviin aivokudoksen muutoksiin, mutta nykyään diagnoosi voidaan tehdä jo potilaan elinaikana oireiden sekä kuvantamis- ja laboratoriotutkimusten perusteella. Leighin oireyhtymästä on käytetty myös nimitystä subakuutti nekrotisoiva enkefalomyelopatia.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Mitokondrioyhdistys ry: Mitokondriotaudit

Cure Mito Foundation: Accelerating Leigh Syndrome and Mitochondrial Disease Research

Facebookista löytyy ”Leigh Syndrome Parent Network”-niminen oma englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Socialstyrelsen: Leighs syndrom
GeneReviews: Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP ja Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Overview

Schubert Baldo, M., & Vilarinho, L. (2020). Molecular basis of Leigh syndrome: a current look. Orphanet journal of rare diseases, 15(1), 31.

Alkeperäisen tekstin on kirjoittanut lastenneurologi Teija Salokorpi 3.11.2008 ja päivttänyt erikoistuva perinnöllisyyslääkäri Silva Saarinen 10.12.2016.