Gouldin oireyhtymä (COL4A1/A2)

Lääketieteen toimittaja Johanna Rintahaka, Harvinaiskeskus Norio 12.4.2023

ORPHA: 477759, 477765, 477762
OMIM: 175780, 614483

Avainsanat: COL4A1/COL4A2-oiireyhtymä, Gould Syndrome

Lyhyesti

Gouldin oireyhtymä on harvinainen sidekudossairaus, joka johtuu kollageeni-4A1 tai -A2 (COL4A1/COL4A2) geenien mutaatiosta. Oirekuva on laaja, koska nämä kollageenit vastaavat tyvikalvojen rakenteesta. Tyvikalvoa on monissa elimissä ja elinjärjestelmissä. Gouldin oireyhtymälle ovat tyypillisiä aivoverisuonien, silmien ja munuaisten rakennepoikkeavuudet sekä myopatia eli lihassairaus, epilepsia, migreeni eli toistuvat päänsärkykohtaukset sekä psykomotorinen kehitysviive. Osalla todetaan kehitysvamma. Gouldin oireyhtymä voi ilmetä henkilöllä yksittäisenä oireena tai erilaisten oireiden ja löydösten yhdistelminä. Myös oireettomuus on mahdollista. Oirekuvien erot ovat merkittävät usein myös perheenjäsenten välillä. Tässä diagnoosikuvauksessa pystytään kattamaan vain osaa löydöksistä, eikä kaikkia tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on Gouldin oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa mainita.

Oireet ja löydökset

Gouldin oireyhtymän ensioireet voivat ilmetä sikiöaikaisista ultraääni- eli kaikututkimuksissa alkaen tai aikuisuudessa.

Gouldin oireyhtymän pääoire on aivoverisuonten rakennepoikkeavuudet, jotka voivat aiheuttaa erilaisia oireita migreenistä eli toistuvista päänsärkykohtauksista aivoverenvuotoon tai -infarktiin. Joskus aivotapahtumat ovat niin pieniä, että ne havaitaan vain mahdollisen aivokuvantamisen yhteydessä. Epilepsia on myös suhteellisen yleinen, ja mahdollisuus lapsen psykomotorisen kehityksen viiveeseen ja kehitysvammaan on olemassa.

Gouldin oireyhtymä on luokiteltu aivoissa ilmenevien oireiden mukaisiin luokkiin (ks. alla; COL4A1/COL4A2-kytkeytynyt perinnöllinen porekkefalia tyyppi I, COL4A1/COL4A2-kytkeytynyt pienten aivoverisuonten sairaus, HANAC-oireyhtymä, muut oireet), mutta tämä oireluokitus ei ole täysin toisiaan poissulkeva tai jäykkä. Toisin sanoen esimerkiksi samantyyppisiä munuaisten, maksan ja silmän kehityshäiriötä voi ilmetä kaikissa oireluokissa.

Huomionarvoista on, että sekä COL4A1– että COL4A2-geenin mutaatiot aiheuttavat usein samanlaiset oireet, ja myös oireettomuus on mahdollista. Kokonaiskuva Gouldin oireyhtymästä on osin epäselvä, mutta tarkentuu tutkimustiedon lisääntyessä.

COL4A1/COL4A2-kytkeytynyt perinnöllinen porenkefalia tyyppi I/II (Autosomal Dominant Familial Porencephaly)

Porenkefaliassa aivoihin muodostuu aivoverenvuodon seurauksesta paikallisia nesteentäyttämiä onkaloita, aivoalueiden puutoksia. Aivoverenvuoto on voinut tapahtua sikiöaikana tai syntymän jälkeen. Oireiden laatuun vaikuttavat vaurioituneiden aivoalueiden sijainti ja vaurioiden syntymisen ajankohta.

COL4A1-kytkeytyneessä porenkefaliassa (tyyppi I) oireina ovat migreeni eli toistuvat päänsärkykohtaukset, osittainen tai täydellinen toispuolihalvaus (hemipareesi tai hemiplegia), muu aivohalvaustyyppi kuin toispuolioireisuus, epilepsia ja dystonia. Dystonia tarkoittaa lihasjäntevyyden muutoksia, jotka voivat kohdistua mihin tahansa tahdonalaiseen lihakseen tai lihasryhmään joko ajoittain tai jatkuvasti.

Lapsilla voi ilmetä psykomotorinen kehitysviive. Oirekuvaan voivat liittyä myös puhevaikeudet, kasvohalvaus, spastisuus eli lihasjäykkyys, näköhäiriöt ja hydrokefalia eli aivokammioita laajentava aivo-selkäydinnesteen kiertohäiriö.

Aivokuvantamisessa voidaan havaita aivoverisuonten kalkkeutumia, periventrikulaarista leukoenkefalopatiaa (aivokammion ympärillä sijaitsevan valkean aineen häiriötä), mikroverenvuotoja ja lakuunainfarkteja eli halkaisijaltaan enintään 1,5 cm kokoisia pienistä aivoverisuonista peräisin olevia aivoinfarkteja. Aivojen rakennepoikkeavuuksien sijainti vaikuttaa oirekuvaan, joka vaihtelee merkittävästi eri henkilöiden välillä.

Kaikista porenkefalioista noin 16 %:lla löydetään COL4A1-geenin mutaatio perimästään.
Toisinaan COL4A2-geenin aiheuttamat oireet nimetään tyyppi II porenkefaliaksi (tai Gouldin oireyhtymä 2:ksi) ja sen oireet ovat samankaltaiset kuin COL4A1-kytkeytyneessä porenkefalia tyypissä I.

COL4A1/COL4A2-kytkeytynyt pienten aivoverisuonten sairaus

COL4A1/COL4A2-kytkeytyneeseen pienten aivoverisuonten sairauteen voi liittyä aivoverenvuoto, osittainen tai täydellinen toispuolihalvaus ja epilepsia. Oirekuva on kuitenkin usein lievempi kuin edellä esitellyssä porenkefalia tyyppi I:ssä. Pääoireena on yksittäinen tai toistuva kallonsisäinen verenvuoto, joka voi tapahtua spontaanisti eli ilman selvää syytä, trauman jälkeen tai antigoakulanttihoidon eli verenhyytymistä estävän lääkityksen yhteydessä. Näille aivoverenvuodoille on tyypillistä, ettei korkealla verenpaineella ole niihin osuutta, joskin korkea verenpaine lisää niiden ilmenemistodennäköisyyttä. Joissakin tapauksissa aivoverenvuototapahtuman ennuste on huono.

COL4A1/COL4A2-geenien mutaatiot on usein yhdistetty myös aivoaneurysmien eli aivoverisuonipullistumien muodostumiseen, sydäninfarktiin, valtimoiden kovettumaan, verisuonten jäykkyyteen ja syviin aivoverenvuotoihin, leukoenkefalopatiaan ja valkean aineen vähyyteen.

Toisaalta lievimmissä tapauksissa COL4A1/COL4A2-mutaatio voi olla oireeton tai aiheuttaa korkeintaan aurallisen migreenin eli esioireilla alkavia toistuvia päänsärkykohtauksia. Kaikki nämä oirekuvat viittaavat siihen, että myös muut tekijät kuin COL4A1/COL4A2-mutaatiot vaikuttavat verisuonten toimintahäiriöiden syntyyn.

HANAC-oireyhtymä (hereditary angiopathy, nephropathy, aneurysms, muscle cramps)

HANAC-oireyhtymässä aivoverisuonissa olevat muutokset ovat usein oireettomia. Kaikilta löydetään kuitenkin silmän verkkokalvon valtimon rakennepoikkeavuuksia, jotka altistavat verkkokalvossa olevien valtimoiden puhkeamiselle ja siten verenvuodolle. Tämä verenvuoto voi haitata näkökykyä tai johtaa verkkokalvon irtoamiseen. Verkkokalvon irtoamisen onnistunut hoito voi estää pysyvän näkökyvyn heikkenemisen tai sokeutumisen.

HANAC-oireiston muita tyypillisiä löydöksiä ovat silmän etu- tai takaosan rakennepoikkeavuudet, kuten pienisilmäisyys, synnynnäinen kaihi ja Axenfeld-Reigerin syndrooma. Jälkimmäisessä mm. silmän iiriksestä eli värikalvossa ja/tai sarveiskalvossa havaitaan synnynnäisiä muutoksia ja silmänpaineet voivat olla lyhyt- tai pitkäaikaisesti koholla. Silmänpaine voi pitkään jatkuessaan johtaa glaukoomaan eli silmänpainetautiin ja hoitamattomana heikkonäköisyyteen tai jopa näkökyvyn menetykseen.

Osalla todetaan synnynnäisiä munuaiskystiä tai muita kuvantamistutkimuksella havaittavissa olevia munuaisten rakennepoikkeavuuksia. Munuaistautiin voi liittyä silminnähden tai vain laboratoriokokein havaittava hematuria eli verivirtsaisuus.

Kivuliaat lihaskrampit voivat vaivata jo alle kolmenvuoden ikäisiä lapsia. Lihaskrampit voivat kohdistua useisiin eri lihaksiin tai lihasryhmiin ja johtaa lihasheikkouteen. Usein verikokeessa todetaan lihasvaurion merkkinä kohonneet kreatiinikinaasi-arvot.

Kuten Gouldin oireyhtymään yleensä, myös HANAC-oireisto voi ilmetä eri oireyhdistelminä tai vain yhtenä yksittäisenä oireena. HANAC-oireyhtymää selittävät oireet ovat seurausta COL4A1-geenin eksonien (eli geenituotetta koodaavien osien) nro. 24 ja 25 muutoksista.

Muut COL4A1/COL4A2-kytkeytyneet oireet

Verivirtsaisuus, molempien silmien verkkokalvon valtimon mutkittelevuus (bilateral retinal arterial tortuosity), synnynnäinen kaihi ja Axenfeld-Riegerin tyypin silmän etuosan poikkeavuus voivat olla osa Gouldin oireyhtymän oirekirjoa myös muissa kuin HANAC-oireyhtymässä.

Verenkiertoelimistöön liittyviä löydöksiä voivat olla myös hemolyyttinen anemia, sydämen hiippaläpän prolapsi (mitraaliprolapsi), epäsäännöllinen syke ja Raynaudin syndrooma. Raynaudin syndroomassa satunnainen kylmäaltistus voi aiheuttaa verisuonten voimakkaan supistumisen, jonka oireina ovat sormien ja varpaiden tunnottomuus ja/tai pistely.

COL4A1/COL4A2-mutaatioihin voi liittyä myös kystat maksassa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat antaneet viitteitä myös erilaisten keuhko-oireiden, aivokuoren rakennemuutosten ja skitsenkefalian mahdollisuudesta. Skitsenkefaliassa aivoihin muodostuu poikkeavia uurteita.

Syy ja perinnöllisyys

Gouldin oireyhtymä johtuu COL4A– tai COL4A2-geenien mutaatioista kromosomissa 13 (13q34). Kollageeni geenejä tunnetaan lähes 30 erilaista ja niistä valmistuu sidekudosproteiineja, joilla on tärkeä rooli sidekudoksen rakenteelle ja toiminnalle eri kudoksissa ja elimissä. COL4A1 ja COL4A2-geenit ovat tärkeä osa tyvikalvoa (basement membrame), jolla on merkittävä tehtävä mm. verisuonissa ja munuaisissa, mutta myös muualla kehossa, kuten epiteeli- eli pintasolukon ja sidekudoksen rajalla, lihas-, rasva- ja ääreishermosolujen tukisolujen ympärillä. Kun COL4A1/COL4A2-geeneissä on mutaatio, tyvikalvon rakenne ja toiminta voivat poiketa tavanomaisesta, mitkä johtavat erilaisiin muutoksiin kehossa. Sekä COL4A1– että COL4A2-mutaatiot aiheuttavat hyvin samanlaisen oirekuvan, mutta COL4A2-mutaatiot ovat COL4A1-mutaatioita harvinaisempia.

Gouldin oireyhtymä noudattaa autosomissa dominoivaa eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että geeniparin toisen COL4A1– tai COL4A2-geenin mutaatio riittää aiheuttamaan Gouldin oireyhtymän. Oireyhtymän toistumistodennäköisyys vanhemmilla, joilla toisella on perimässään COL4A1– tai COL4A2-geenin mutaatio, on jokaisen raskauden kohdalla 50 %. Sairaan lapsen oirekuva voi olla kuitenkin erilainen kuin hänen vanhemmallaan. Gouldin oireyhtymässä oireet vaihtelevat huomattavasti saman perheenjäsentenkin välillä.

Viimeaikaisessa tutkimusartikkelissa on myös maininta COL4A2-geenimuutoksen autosomaalisesta ja resessiivisestä eli peittyvästä periytymisestä. Jos molemmat vanhemmat kantavat perimässään COL4A2-mutaatiota, heidän todennäköisyytensä saada lapsi, jolla on Gouldin oireyhtymä, on 25 %. Lisäksi heillä on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, joka on geenimuutoksen oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Todennäköisyys, ettei lapsella ole lainkaan COL4A2-mutaatiota perimässään on puolestaan 25 %. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat pariskunnalla samat raskaudestas toiseen.

Erään arvion mukaan noin 40 %:lla Gouldin oireyhtymä on seurausta uudesta, niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Vanhempien perimäntutkimuksista ei tällöin löydetä COL4A1– tai COL4A2-geenin mutaatiota. De novo-mutaatio syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä, tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-mutaatioiden syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne ole kenenkään syy. De novo-mutaatioiden toistumistodennäköisyys perheessä on noin prosentin (1 %) eli yhden sadasosan luokkaa.

On mahdollista, joskin erittäin harvinaista, että oireyhtymä olisi seurausta sukusolumosaikismista. Siinä osassa vanhemman sukusoluja on COL4A1– tai COL4A2-geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on Gouldin oireyhtymä. Lisää sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea lisää Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta 70 kysymystä ja vastausta perimästä ja perinnöllisyydestä: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Gouldin oireyhtymä on yhtä yleinen sekä miehillä että naisilla ja eri puolilla maailmaa. Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on kuvattu yli 100 perhettä, joissa on tämä oireyhtymä. Perheitä on ainakin Italiassa, Hollannissa, Ranskassa, Saksassa, Yhdysvalloissa, Kiinassa, Espanjassa ja Japanissa. Oireiden moninaisuuden ja Gouldin oireyhtymän harvinaisuuden vuoksi, on todennäköistä, että oireyhtymä on alidiagnosoitu.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnoosissa on hyvä huomioida CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy Subcortical Infarct Leukoencephalopathy), RVCL (retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy), HERNS (hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke), CARASIL (cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukodystrophy), mitokondriotauti MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), Fabrin tauti ja lukuisat leukodystrofiat.

Oireiden suuren vaihtelevuuden ja oireettomuuden vuoksi perimäntutkimukset ovat välttämättömiä, niiden henkilöiden tunnistamiseksi, joilla on Gouldin oireyhtymä. Diagnoosi voidaan asettaa, kun perimäntutkimustulokset ovat yhdenmukaiset uusimman oireyhtymäkohtaisen tiedon, potilaan oirekuvan, erilaisten kuvantamis- ja laboratoriotutkimustulosten kanssa.

Oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Hoito on yksilöllistä ja vaatii usein monien erikoislääketieteen osa-alueiden asiantuntijoita ja heidän yhteistyötään. Jos vielä syntymättömällä lapsella todetaan Gouldin oireyhtymä, hänen syntymäänsä suunniteltaessa on otettava huomioon alatiesynnyntyksessä lapsen päähän kohdistuva paine, joka voi aiheuttaa lapselle kohonneen riskin aivotapahtumiin. Kirurgisten toimenpiteiden ja erilaisten lääkitysten sekä fysio- ja puheterapian tarve arvioidaan yksilöllisesti. Lapsiperheiden tuki on tärkeää.

Ennuste

Yksilölliset oireet ja niiden laatu vaikuttavat ennusteeseen, eikä yhtä yleistettävissä olevaa ennustetta ole mahdollista antaa. Korkea verenpaine, verenohennuslääkkeiden eli antikoagulanttien käyttö, tupakointi sekä voimakkat päähänkohdistuvat iskut tai paine voivat lisätä riskiä verisuoniperäisiin komplikaatioihin. Aivoverenvuodot voivat olla henkeä uhkaavia ja johtaa toisinaan ennenaikaiseen kuolemaan.

Historia

Oireyhtymä on nimetty Douglas B. Gouldin mukaan, joka ymmärsi COL4A1-mutaation yhteyden kallonsisäisten verenvuotojen ja porenkefalian aiheuttajaksi vuonna 2005.

Huomioitavaa

Huomionarvoista on, että COL4A2-geenin mutaatio aiheuttaa samantyyppiset oireet kuin COL4A1-mutaatio.

Kokemustietoa

Kokemustietoa Gouldin oireyhtymästä englanniksi: Gould Syndrome Foundation

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Gould Syndrome Foundation

Kansainvälinen Gouldin oireyhtymän rekisteri: Gould Syndrome Global Registry (GSGR)

Facebookista löytyy hakusanalla ”Gould Syndrome” oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa (Gould Syndrome Family Support Group [Col4a1/Col4a2]). Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

National Organization for Rare Disorders (NORD): COL4A1/A2-Related Disorders

MedlinePlus: COL4A1-related brain small-vessel disease

ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders)-osaamisverkosto

Lähteet

Orphanet: COL4A1 or COL4A2-related cerebral small vessel disease,
COL4A1 or COL4A2-related cerebral small vessel disease with hemorrhagic tendancy,
COL4A1 or COL4A2-related cerebral small vessel disease with ischemic tendancy ja
COL4A1-related familial vascular leukoencephalopathy

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
Brain small vessel disease 1 with or without ocular anomalies; BSVD1 (Gould syndrome 1)
Brain small vessel disease 2
COL4A1 ja COL4A2

GeneReviews®: COL4A1-Related Disorders

Boyce, D., McGee, S., Shank, L., Pathak, S., & Gould, D. (2021). Epilepsy and related challenges in children with COL4A1 and COL4A2 mutations: A Gould syndrome patient registry. Epilepsy & behavior : E&B, 125, 108365.

Bakhtiari, S., Tafakhori, A., Jin, S. C., Guida, B. S., Alehabib, E., Firouzbadi, S., Bilguvar, K., Fahey, M. C., Darvish, H., & Kruer, M. C. (2021). Recessive COL4A2 Mutation Leads to Intellectual Disability, Epilepsy, and Spastic Cerebral Palsy. Neurology. Genetics, 7(3), e583. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000000583

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 11.4.2023.