FLNA-puutokseen liittyvä periventrikulaarinen neuronaalinen heterotopia

Dosentti ja perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Laura Tanner 9.8.2023.

ORPHA: 98892

Avainsanat: FLNA-related periventricular nodular heterotopia, FLNA, periventikulaarinen neuronaalinen heterotopia, PVNH

Lyhyesti

FLNA-puutokseen liittyvä periventrikulaarinen neuronaalinen heterotopia on X-kromosomaalisesti periytyvä oireyhtymä, joka johtuu filamiini A -proteiinia koodittavan geenin toimimattomuudesta. Siihen liittyy vaihtelevasti oireita ja löydöksiä eri kudoksissa ja elinjärjestelmissä. Merkittävimpiä oireita ovat epilepsia, nivelten yliliikkuvuus, aortan tyven laajenema, varhainen keuhkolaajentuma, suolisto-oireet sekä verihiutaleiden vähyys. Oireyhtymää esiintyy enemmän naispuolisilla henkilöillä, koska poikasikiöllä oireyhtymä voi johtaa menehtymiseen jo raskausaikana.

Oireet ja löydökset

FLNA-PVNH -oireyhtymälle tyypillinen löydös on aivojen MRI-kuvassa todettava synnynnäinen kehityshäiriö, jossa hermosolut muodostavat poikkeavia pesäkkeitä aivokammioiden viereiseen kudokseen. Muutos altistaa epileptisille kohtauksille, jotka alkavat tyypillisesti teini-iässä. Henkinen kehitys on useimmiten normaalia mutta osalla lapsipotilaista todetaan myös kehitysviivettä ja liikunnallisen kehityksen hitautta. PVNH-muutosten lisäksi oireyhtymään liittyy laaja-alaisesti oireita myös tuki- ja liikuntaelimistössä (nivelten yliliikkuvuus, ohut ja venyvä iho), sydän- ja verenkiertoelimistössä (sydämen synnynnäiset rakennepoikkeavuudet, läppäviat ja alttius aortan laajenemalle), keuhkoissa (kohonnut keuhkoverenpaine, varhainen keuhkolaajentuma ilman tupakkataustaa), ruoansulatuselimistössä (ummetus, lyhytsuolioireyhtymä) ja veren soluissa (verihiutaleiden poikkeava vähyys, mustelmataipumus). Pojilla on kuvattu myös suoliston pseudotukkeumaa sekä prune belly -oireyhtymää eli vatsanpeitteiden synnynnäistä lihaspuutosta. Kaikilla potilailla ei todeta kaikkia edellämainittuja oireita.

Syy ja perinnöllisyys

FLNA-PVNH -oireyhtymä (FLNA-related periventricular neuronal heterotopia) johtuu mutaatioista FLNA-geenissä. FLNA-geeni koodittaa filamiini A -nimistä proteiinia, jolla on merkittävä rooli muun muassa solujen tukirangan muodostumisessa sekä solujen jakautumisessa ja erilaistumisessa. FLNA-geenin poikkeavuuksiin liittyen on kuvattu useita erilaisia oireyhtymiä, joista käytetään yhteisnimitystä A-filaminopatiat. FLNA-PVNH aiheutuu sellaisista geneettisistä muutoksista, jotka johtavat geenin proteiinituotteen toimimattomuuteen tai täydelliseen puuttumiseen. Geenin aktiivisuutta lisäävät mutaatiot puolestaan aiheuttavat muun muassa otopalatodigitaalista oireyhtymää ja Melnick-Needles -oireyhtymää, jotka ilmenevät luuston, kallon ja kasvojen alueen kehityshäiriöinä.

FLNA-geeni sijaitsee X-kromosomissa. Miespuolisilla henkilöillä on perimässään vain yksi X-kromosomi, minkä vuoksi oirekuva on heillä vaikeampi kuin naisilla, joilla toinen X-kromosomi sisältää normaalisti toimivan geenikopion. Naispuoliset geenivirheen kantajat voivat tulla raskaaksi ja heidän jälkeläisillään on 50% riski olla saman geenivirheen kantajia. Poikasikiöillä, joilla on FLNA-geenin toiminnan estävä (”loss-of-function”) geenimuutos, oirekuva on kuitenkin monesti niin vaikea, että merkittävä osa menehtyy jo raskausaikana. Tämän vuoksi valtaosa elävänä syntyneistä potilaista on naispuolisia.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavan mahdollisen raskauden alkua. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta, tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Oireyhtymän yleisyydestä ei ole tarkkaa arviota, mutta se on todennäköisesti alidiagnosoitu. Kirjallisuudessa on raportoitu lähes 200 tapausta.

Diagnoosi ja hoito

FLNA-PVNH -oireyhtymän diagnostiikka on usein haasteellista, koska oirekuvassa on yksilöllistä vaihtelua ja osa oireista voi ilmetä vasta myöhäisellä iällä. Usein epäilyn herättää PVNH (periventrikulaarinen neuronaalinen heterotopia )-löydös epileptisen kohtauksen jatkoselvittelynä tehdyssä pään magneettikuvauksessa. Niillä potilailla, joilla epileptisiä kohtauksia ei ole esiintynyt tai pään MRI-kuvausta ei ole tehty, diagnoosiin pääseminen voi olla huomattavasti vaikeampaa. Nivelten yliliikkuvuus ja muut sidekudosoireet voivat olla lieväasteisia tai ne voidaan tulkita johonkin muuhun perinnölliseen sidekudossairauteen liittyviksi. Keuhkolaajentuma ja aortan laajentuma kehittyvät tyypillisesti hitaasti vuosien mittaan. FLNA-PVNH- oireyhtymään liittyvät keuhkomuutokset voivat myös olla vaikeasti havaittavissa tavanomaisella keuhkoröntgenkuvauksella ja hengitysoireet voidaan tulkita esimerkiksi astmasta johtuviksi. FLNA-PVNH -oireyhtymää pitäisi epäillä henkilöllä, jolla on nuorella iällä todettu aortan laajentuma, keuhkolaajentuma ilman tupakkataustaa tai perinnöllistä alfa-1-antitrypsiinipuutosta, tai PVNH-löydös pään MRI-kuvassa.

Oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa. Epilepsian hoito on oireenmukaista. Tuki- ja liikuntaelinvaivoja on mahdollista ennaltaehkäistä esimerkiksi erikoispohjallisten ja fysioterapian avulla. Potilaille suositellaan säännöllistä kardiologin seurantaa aorttalaajeneman riskin vuoksi. Aortan laajenemaa voidaan hoitaa lääkkeillä ja tarvittaessa myös leikkauksella. Hengitystieoireita hoidetaan lääkkein ja hengitysharjoittein, myös tupakoimattomuus on tärkeää. Hyvin vaikea-asteisen keuhkolaajeneman hoitona on keuhkonsiirto. Mahdollinen verenvuotoalttius on huomioitava isompia leikkauksia suunniteltaessa.

Huomioitavaa

FLNA-puutokseen liittyvästä periventrikulaarisesta neuronaalisesta heterotopiasta (PVNH), FLNA-PVNH (eng. FLNA-related periventricular nodular heterotopia, FLNA deficiency syndrome) on aikaisemmin käytetty englanninkielessä nimitystä Ehlers-Danlos syndrome with periventricular heterotopia, mutta tästä termistä on pitkälti luovuttu ja se on poistettu Orpha-koodistosta.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Suomen Marfan-yhdistys ry

Lähteet

Orphanet: Periventricular nodular heterotopia

GeneReviews (viim.päiv. 30.9.2021): FLNA Deficiency

Chen MH and Walsh CA. FLNA Deficiency.

Loft Nagel J, Jønch AE, Nguyen NTTN, Bygum A. Phenotypic manifestations in FLNA-related periventricular nodular heterotopia: a case report and review of the literature. BMJ Case Rep. 2022 Apr 12;15(4):e247268. doi: 10.1136/bcr-2021-247268. PMID: 35414575; PMCID: PMC9006829.

Tanner LM, Kunishima S, Lehtinen E, Helin T, Volmonen K, Lassila R, Pöyhönen M. Platelet function and filamin A expression in two families with novel FLNA gene mutations associated with periventricular nodular heterotopia and panlobular emphysema. Am J Med Genet A. 2022 Jun;188(6):1716-1722. doi: 10.1002/ajmg.a.62690. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35156755; PMCID: PMC930386

Julkaistu Harvinaiskeskus Norion sivuilla ensimmäisen kerran 9.8.2023.