TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 17.6.2025

OMIM: 616944
Avainsanat: TBL1XR1 – Related Disorder

Lyhyesti

TB1XR1-geenin mutaatio eli muutos perimässä on tutkimuksissa yhdistetty autismikirjon häiriöön, skitsofreniaan, Pierpontin oireyhtymään, Westin oireyhtymään sekä MRD41-kehitysvammaoireyhtymään. Tutkimustiedon valossa on alettu puhua hermostonkehityshäiriöstä ja oirekirjosta, joka on nimetty TBL1XR1-kytkeytyneeksi oireyhtymäksi (TBL1XR1-related disorder). Oireyhtymän taustalla on joukko erilaisia TBL1XR1-geenin mutaatioita, ja ne eroavat MRD41-kehitysvammaoireyhtymää ja yleisimmistä Pierpontin oireyhtymää aiheuttavista geenimuutoksista (Y446C ja C325Y). TBL1XR1-kytkeytyneen oireyhtymän piirteisiin kuuluvat useimmiten kehitysvamma, autismikirjon häiriö, ADHD ja epilepsia sekä mahdollisesti jotkin rakennemuutokset, joita kaikilla ei kuitenkaan ole. Koska oireyhtymä on vasta hiljattain kuvattu ja se on harvinainen, lisätutkimustulokset ovat välttämättömiä oirekuvan tarkentumiseksi. Oirekuva vaihtelee merkittävästi yksilöllisesti, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Tässä diagnoosikuvauksessa esitetyt tiedot perustuvat noin 40 lapseen, joilla on TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä.
Vastasyntynyt voi olla hypotoninen eli hänen lihasjänteytensä on tavanomaista heikompi. Yli puolella on vaikeutta syödä ja kasvu on hidasta. Neljällä kymmenestä (40 %) on nielemisvaikeuksia, ja ravinto usein paksunnetaan ruuan nielemisen helpottamiseksi. Osalla riittävä ravitsemus turvataan varhaislapsuudessa nenämahaletkulla tai ravitsemusavanteella (PEG eli pergutaaninen endoskooppinen gastrostooma). Refluksi eli mahansisällön nousu ruokatorveen ja ummetus voivat olla osa oirekuvaa.

Yli puolella (> 50 %) todetaan kehitysviive. Erityisesti puheen kehityksessä ilmenee viivettä, ja lähes puolet puhuvat 2–3 sanan lauseilla. Myös liikkumisen perustaitojen omaksuminen tai hienomotoriset tehtävät voivat olla vaikeita suorittaa. Seitsemän kymmenestä (70 %) oppii kävelemään itsenäisesti.

TBL1XR1-kytkeytyneeseen oireyhtymään voi liittyä kehitysvamma. Sen aste vaihtelee usein lievästä keskivaikeaan.

Pienellä osalla todetaan taantumaa opituissa taidoissa, kuten liikkumisessa, puheen kehityksessä tai sosiaalisissa vuorovaikutustaidoissa. Näistä useimmiten puhumiseen liittyvät taidot taantuvat. Osalla epilepsia on ajallisesti ollut yhteydessä puhetaitojen taantumiseen. Epilepsiatyypillä ei ole kuitenkaan vaikutusta sille, ilmeneekö lapsella taantumaa vai ei. Taitojen heikkenemisen ajankohta vaihtelee suuresti ja se voi ilmetä ensimmäisinä elinvuosina tai toisella vuosikymmenellä.

TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymässä epilepsiaa on noin kolmella kymmenestä (30 %). Epilepsia tyypit vaihtelevat poissaolokohtauksista paikallisiin ja toonisiin kohtauksiin, joissa lihasjänteys kasvaa. Lääketieteellisten julkaisujen perusteella TBL1XR1-kytkeytyneessä oireyhtymässä voi olla infantiilispasmeja sekä Westin oireyhtymää. Ensimmäinen epilepsiakohtaus ajoittui monella ensimmäisen 10-vuoden ajalle. Monilla epilepsialääkitys poistaa epilepsiakohtaukset osittain tai kokonaan.

TBL1XR1-kytkeytyneessä oireyhtymässä unihäiriöt voivat olla osa oirekirjoa.

Lähes neljällä kymmenestä (40 %) on autismikirjon häiriö ja kolmella kymmenestä (30 %) ADHD eli aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö. Autismikirjon häiriölle ovat ominaista vaikeudet sosiaalisissa vuorovaikutustaidoissa ja kommunikaatiossa, todennäköisyys levottomuuteen, jäykkään ja toistavaan käyttäytymiseen sekä rajoittuneisiin mielenkiinnon kohteisiin. ADHD:lle on tyypillistä tarkkaamattomuus, ylivilkkaus, keskittymisvaikeudet ja impulsiivisuus, jotka voivat haitata lapsen kehitystä ja toimintakykyä arjessa. Osalla on näitä käyttäytymispiirteitä, vaikkei diagnostiset kriteerit täytykään. Toisinaan TBL1XR1-kytkeytyneessä oireyhtymässä todetaan itseään vahingoittavaa käyttäytymistä tai aistiyliherkkyyttä.

Viidesosalla (20 %) todetaan rakennepoikkeavuuksina Chiarin epämuodostuma tai skolioosi eli selkärangan sivuttainen vinouma. Toisaalta lääketieteellinen kirjallisuus osoittaa tapauksia, joissa hermostonkehityshäiriön lisäksi ei havaita lainkaan rakenteellisia poikkeavuuksia.

Liikehäiriöt, kuten ataksia eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiohäiriöt ja dyskinesia eli pakkoliikkeet ovat mahdollisia. Myös kuulovamma voi olla mahdollinen.

TBL1XR1-kytkeytyneen oireyhtymän oirekuva tarkentuu uuden tutkimustiedon lisääntyessä.

Syy ja perinnöllisyys

TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä johtuu TBL1XR1 (Transducin beta-like 1X-related protein 1)-geenin tietyntyyppisestä mutaatioista eli muutoksesta. Geeni sijaitsee kromosomissa 3 (3q26.32). TBL1XR1-geeni on tärkeä etenkin aivojen ja sydämen kehitykselle ja siitä valmistuva proteiini ohjaa geenien säätelyä. Jotkin TBL1XR1-geenin mutaatiot voivat nostaa syöpäalttiutta, mutta yhdelläkään henkilöllä ei toistaiseksi ole havaittu TBL1XR1-geenimuutoksesta johtuvaa hermoston kehityshäiriötä ja syöpää. TBL1XR1-geenin tietyt variantit eli muutokset voivat aiheuttaa myös Pierpontin oireyhtymän sekä MRD41 (Mental Retardation, Autosomal Dominant 41)-kehitysvammaoireyhtymän.

Itse TBL1XR1-kytkeytyneen hermostokehityshäiriön taustalla on erilaisia mutaatioita, kuten pistemutaatiota, mikrodeleetiota ja -duplikaatiota. Useimmat näistä mutaatioista osuvat tietylle alueelle geenissä (oireyhtymää aiheuttavista varianteista lähes 90 % osuu WD40 toistojaksolle). On havaintoja, että tietty TBL1XR1-geenin variantti lisää kehitysvamman todennäköisyyttä, mutta useimmiten oirekuva voi olla erilainen huolimatta täsmälleen samasta TBL1XR1-geenin muutoksesta.

TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä noudattaa autosomissa dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että TBL1XR1-geeniparin toisessa geenissä oleva mutaatio saa aikaan TBL1XR1-kytkeytyneen oireyhtymän. Jos vanhemmalla on TBL1XR1-geenin oireyhtymää aiheuttava muutos perimässään, hänellä on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla tämä oireyhtymä on. Tämä periytymistodennäköisyys on sama raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi olla kuitenkin erilainen kuin hänen vanhemmallaan.

TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä voi olla myös seurausta uudesta geenimuutoksesta eli niin kutsutusta de novo-mutaatiosta. Tällöin vanhempien perimäntutkimuksista ei löydy TBL1XR1-geenin muutosta, vaan se on ainutlaatuinen lapsen perimässä. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä sukupuolirauhasissa tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutosten toistumistodennäköisyys perheessä on useimmilla yhtä suuri tai suurempi kuin yhden prosentin (1 %) eli yhden sadasosan. Tämä todennäköisyys selittyy mahdollisella sukusolumosaikismilla.

Sukusolumosaikismissa osassa vanhemman sukusoluja on TBL1XR1-geenin muutos ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on TBL1XR1-kytkeytynyt oireyhtymä. Usein sukusolumosaikismista johtuvan oireyhtymän toistumistodennäköisyydeksi annetaan noin 1 % eli yksi lapsi sadasta. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä: 70 kysymystä ja vastausta: Mosaikismi.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

TBL1XR1-kytkeytyneen oireyhtymän yleisyydestä ei ole antaa luotettavia tietoja.

Diagnoosi ja hoito

Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon mm. Pierpontin oireyhtymä sekä MRD41.

TBL1XR1-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida tunnistaa ainoastaan oireiden perusteella, vaan oikeaan diagnoosiin päästään vain geenitutkimusten avulla. Moniin geenipaneeleihin on nykyisin sisällytetty TBL1XR1-geeni. Toisaalta potilaalta voidaan tutkia kaikki toistaiseksi tunnetut geenit eksomisekvensoinnin avulla. Eksomisekvensoinnin analysointivaiheessa löydettyjen geenimuutosten samankaltaisuutta verrataan aikaisemmin tunnistettuihin geenivariantteihin, potilaan oirekuvaan ja tietokantojen tietoihin eri geenivarianttien mahdollisesti aiheuttamista oireista. Geenitutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.
Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa.

TBL1XR1-kytkeytynyttä oireyhtymää ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Hoito on yksilöllistä. Kasvun ja kehityksen seuranta on tärkeää. Riittämätön ravitsemustila voidaan korjata erilaisin keinoin, jotka helpottavat nielemistä tai ohittavat nielemisen tarpeen kokonaan. Fysio-, puhe- ja toimintaterapian tarve arvioidaan yksilöllisesti. Autismikirjon häiriön ja ADHD:n varhainen tunnistaminen ja kuntoutus tukee ja ylläpitää henkilön toimintakykyä. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Jos käyttäytymispulmia ilmenee, arjen toistuva rakenne voi helpottaa niitä lisäämällä turvallisuuden tunnetta ja mahdollisuutta ennakoida arkipäiväisiä tilanteita ja tapahtumia. Perheen tuki on tärkeää.

Ennuste

Eliniänennusteesta ei ole tietoja lääketieteellisessä kirjallisuudessa. Ennusteeseen vaikuttaa TBL1XR1-kytkeytyneessä oireyhtymässä olevat yksilölliset oireet. Lääketieteellisissä julkaisuissa ei ole kuitenkaan mainintoja oireyhtymään liittyvistä henkeä uhkaavista komplikaatioista.

Historia

TBL1XR1-geenin tietty variantti (c.1337A>G, p.Tyr446Cys tai toisin sanoen Y446C ja C325Y) aiheuttaa Pierpontin oireyhtymän. Sen oirekuvaan kuuluu mm. kehitysviive, epilepsia sekä jotkin rakenteelliset poikkeavuudet. TBL1XR1-geenin muutos on yhdistetty myös englanniksi MRD41 (Mental Retardation, Autosomal Dominant 41)-nimettyyn kehitysvammaoireyhtymään.

Kokemustietoa

Kokemustietoa englanniksi Fly Little Bird Foundation: Family Stories

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”TBL1XR1” oma englanninkielinen ja suljettu keskusteluryhmä nimeltään TBL1XR1 Gene Mutation Forum. Se on tarkoitettu läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Aiheesta muualla

Fly Little Bird Foundation

National Organization for Rare Disorders (NORD): Intellectual disability, autosomal dominant 41

Lähteet

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Transducin-beta-like 1 receptor 1; TBL1XR1 ja Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 41; MRD41 

Wei, L., Yang, Y., Jiang, T., Zhang, C., Chen, C., Huang, M., … & Gao, F. (2025). Different mutations in TBL1XR1 lead to diverse phenotypes of neurodevelopmental disorder: two case reports. BMC Medical Genomics, 18(1), 1-7. https://doi.org/10.1186/s12920-025-02169-6

Nagy, A., Molay, F., Hargadon, S., Brito Pires, C., Grant, N., De La Rosa Abreu, L., … & Eichler, F. S. (2024). The spectrum of neurological presentation in individuals affected by TBL1XR1 gene defects. Orphanet Journal of Rare Diseases, 19(1), 79. https://doi.org/10.1186/s13023-024-03083-3

Quan, Y., Zhang, Q., Chen, M., Wu, H., Ou, J., Shen, Y., … & Guo, H. (2020). Genotype and phenotype correlations for TBL1XR1 in neurodevelopmental disorders. Journal of Molecular Neuroscience, 70, 2085-2092. https://doi.org/10.1007/s12031-020-01615-7

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 17.6.2025.