Miller-Diekerin oireyhtymä

Harvinaiskeskus Norio, perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Carola Saloranta, 22.5.2017. Päivittänyt Johanna Rintahaka FT., 2.9.2025

ORPHA:531
ICD-10: Q04.3
ICD-11: LD20.1
OMIM: 247200

Avainsanat: Miller-Diekerin oireyhtymä, Miller-Dieker lissenkefalia oireyhtymä, 17p13.3 mikrodeleetio-oireyhtymä, 17p13.3 monosomia

Lyhyesti

Miller-Diekerin oireyhtymä on mikrodeleetio-oireyhtymä, joka johtuu kromosomiaineksen häviämästä kromosomin 17 lyhyessä haarassa, alueella 17p13.3. Keskeistä sille on aivojen vaikea synnynnäinen kehityshäiriö ja rakennepoikkeavuus. Aivojen kehityshäiriö johtuu sikiökehityksen aikana tapahtuvasta aivojen hermosolujen järjestäytymisen häiriöstä, jonka seurauksena aivokuoren solurakenne ja poimuuntuminen eivät kehity normaalisti. Poimutus puuttuu lähes koko aivokuorelta ja aivojen pinta on sileä, mitä kutsutaan lissenkefaliaksi. Aivojen etuosissa voi olla harvakseltaan muutamia poimuja. Aivokuori on myös normaalia paksumpi. Aivojen kehityshäiriö aiheuttaa vaikea-asteisen liikunta- ja kehitysvammaisuuden ja yleensä vaikeahoitoisen epilepsian. Oireyhtymään liittyy myös tunnusomaiset kasvonpiirteet ja osalla on sisäelinten rakennepoikkeavuuksia. Miller-Diekerin oireyhtymä on harvinainen ja syntyy suurimmassa osassa tapauksista uutena perimän muutoksena. Lasten elinikä on tavanomaista lyhyempi.

Oireet ja löydökset

Aivojen kehityshäiriön seurauksena Miller-Diekerin oireyhtymään liittyy poikkeuksetta vaikea-asteinen liikunta- ja kehitysvammaisuus. Lapsen kokonaiskehitys on viivästynyt varhaisvaiheista alkaen. Jo raskauden aikana sikiön liikehdintä saattaa olla vähentynyt ja joillakin on sikiöaikainen kasvuhäiriö. Myös pienipäisyys kuuluu oireenkuvaan. Tyypillistä vastasyntyneenä ja imeväisiässä on hypotonia eli lihasvelttous ja myöhemmin vähitellen lisääntyvä lihasjäykkyys eli spastisuus.

Poikkeavat liikemallit, kuten matomaiset liikkeet raajoissa, taipumus vetää päätä taaksepäin ja selkää kaarelle sekä jäykistely ovat tavallisia. Pään kannattelu on heikkoa. Lapsi oppii yleensä kääntymään selältä vatsalleen ja päinvastoin, mutta ei istumaan tuetta tai kävelemään. Käsien käyttö kehittyy huonosti. Lapsi voi oppia hymyilemään ja ääntelemään, mutta ei puhumaan. Kokonaiskehitys jää yleensä keskimäärin 3–6 kuukauden ikäisen lapsen tasolle.

Miller-Diekerin oireyhtymässä vaikeaan aivojen kehityshäiriöön liittyvät myös aistitoimintojen poikkeavuudet; useimmilla näkökyky on heikko, katsekontakti puutteellinen ja silmissä voi olla nykinää eli silmävärvettä. Kuuloaistin, tuntoaistin ja hajuaistin toiminnassa on yksilöllistä vaihtelua. Monet pystyvät havainnoimaan ympäristöään ja tunnistamaan läheiset ihmiset esimerkiksi herkällä kuulo- ja tuntoaistillaan.

Epilepsia puhkeaa yleensä muutaman kuukauden iässä ja monilla ensimmäiset oireet ovat infantiilispasmeja. Infantiilispasmit ovat sarjoissa toistuvia, hetkellisiä raajojen ja vartalon nykäyksiä tai jäykistymisiä. Kohtausoireet voivat kuitenkin olla monimuotoisia: yleistyneitä tajuttomuus-kouristuskohtauksia, poissaolokohtauksia, paikallisia nykinäoireita tai nyökkyjä.

Miller-Diekerin oireyhtymässä saattaa olla synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia muissakin elimissä kuin aivoissa. Tällaisia ovat mm. synnynnäinen sydämen ja/tai munuaisten rakennepoikkeavuus, piilokivekset, napatyrä, suulakihalkio sekä selkäytimeen liittyvät poikkeavuudet. Synnynnäisten rakennepoikkeavuuksien laatu ja aste vaihtelevat usein perimänmuutoksen laajuuden mukaan.

Monella on Miller-Diekerin oireyhtymään viittaavia tunnusomaisia kasvonpiirteitä, kuten korostunut otsa, kapeat ohimot, pieni nenä ja eteenpäin suuntautuvat sieraimet ja pieni leuka. Kaikilla lapsilla näitä ulkonäköpiirteitä ei kuitenkaan ole. Lyhyt pituuskasvu voi olla osa oirekuvaa.

Syy ja perinnöllisyys

Miller-Diekerin oireyhtymä oireineen johtuu kromosomissa 17, sen pienessä haarassa (p) tapahtuneesta deleetiosta eli häviämästä. Useimmiten kromosomialueen häviämä käsittää koko 17p13.3-alueen ja myös osan alueesta 17p13.2. Deleetio on noin 3 400 000 emäsparin (3,4 Mbp) kokoinen jakso DNA:ssa ja se käsittää noin 26 geeniä. Geeneistä tunnetuimpia ovat PAFAH1B1-, YWHAE-, CRK- ja METTL16-geenit. PAFAH1B1-geenin tiedetään osallistuvan aivojen poimuttumiseen ja myös YWHAE-geeni ohjaa aivojen hermosolujen järjestäytymistä sikiökehityksen aikana. Näiden molempien geenien samanaikainen puuttuminen aiheuttaa vaikean lissenkefalian. Miller-Diekerin oireyhtymään liittyvät tunnusomaiset kasvonpiirteet ja rakennepoikkeavuudet muissa elimissä liittyvät todennäköisesti myös mikrodeleetiossa hävinneisiin muihin geeneihin ja geenien ulkopuolisiin alueisiin. Kaikkia puutosalueella sijaitsevia geenejä ja niiden merkitystä ei vielä täysin tunneta.

Miller-Diekerin oireyhtymän aiheuttava kromosomipoikkeavuus on useimmiten uusi, niin kutsuttu de novo-muutos, joka on syntynyt satunnaisesti tuntemattomasta syystä jommassakummassa sukusoluista, joista lapsi on saanut alkunsa. Vanhempien kromosomit ovat tässä tapauksessa täysin tavanomaiset ja riski sille, että vanhemmille syntyisi toinen lapsi, jolla on Miller-Diekerin oireyhtymä on hyvin pieni. Pieni uusiutumisriski johtuu siitä, että teoriassa muutos on voinut syntyä jo sukusolujen kantasolussa, josta on kehittynyt pieni joukko sukusoluja, munasoluja tai siittiöitä, joissa on tämä kromosomipoikkeavuus. Todennäköisyys, että seuraava lapsi sattuisi saamaan alkunsa juuri näistä sukusoluista on kuitenkin hyvin pieni, usein alle yksi sadasta eli 1 %.

Mahdollisissa uusissa raskauksissa perhe voi kuitenkin halutessaan pyytää sikiötutkimusta, joka voidaan tehdä istukkanäytteestä raskausviikosta 10 alkaen tai lapsivesinäytteestä raskausviikon 15 alusta. Näytteenottoihin liittyy noin 0,5–1,0 % keskenmenovaara. Näytteestä voidaan luotettavasti poissulkea Miller-Diekerin oireyhtymän aiheuttava mikrodeleetio.

Raskaudenaikaisella ultraäänitutkimuksella ei voida havaita aivojen poimuuntumishäiriötä ennen 28. raskausviikkoa, koska tätä ennen sikiön aivojen pinta on normaalistikin lähes sileä. Raskausviikon 28 jälkeenkin ultraäänidiagnostiikka on epävarmaa aivojen poimuuntumisen suhteen. Sen sijaan, mikäli sikiöllä on muita oireyhtymään liittyviä rakennepoikkeavuuksia, nämä saattavat olla seulontaultraäänitutkimusten ajankohdan aikana (raskausviikoilla 19–21) havaittavissa, niin kuin myös sikiöaikainen kasvuhäiriö.

Noin viidesosalla eli 20 %:ssa tapauksista Miller-Diekerin oireyhtymä syntyy sen seurauksena, että toisella vanhemmalla on kromosomeissaan tasapainoinen translokaatio tai muunlainen kromosomiaineiston uudelleenjärjestäytymä. Kromosomitranslokaatio tarkoittaa, että kahden kromosomin välillä palanen kromosomiainesta on vaihtanut keskenään paikkaa. Translokaatio on tasapainoinen silloin, kun kromosomiainesta ei ole hävinnyt eikä sitä ole tullut lisää. Tällöin translokaation kantaja yleensä on itse täysin oireeton. Kuitenkin sukusolujen, siittiöiden ja munasolujen, muodostuksessa kromosomiaines saattaa jakaantua epätasapainoisesti muodostuviin sukusoluihin. Tällöin, mikäli kromosomi-17 on ollut osallisena translokaatiossa, sikiön soluista voi puuttua palanen kromosomista-17 alueelta p13.3, jolloin lapselle kehittyy Miller-Diekerin oireyhtymä. Translokaation aiheuttama Miller-Diekerin oireyhtymän toistumisriski seuraavissa raskauksissa on riippuvainen translokaation luonteesta ja sen suuruutta voidaan arvioida perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä. Tässäkin tapauksessa Miller-Diekerin oireyhtymä voidaan todeta tai poissulkea sikiötutkimuksella.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Miller-Diekerin oireyhtymän esiintyvyydeksi on kirjallisuudessa esitetty luku 1:100 000 eli yksi vastasyntynyt 100 000 elävänä syntynyttä lasta kohden, mutta sen esiintyvyyden arvioidaan olevan todellisuudessa suurempi. Suomessa lapsia, joilla on Miller-Diekerin oireyhtymä syntyy alle viisi vuodessa, eli kyseessä on erittäin harvinainen oireyhtymä. Yhdysvalloissa oireyhtymä on todettu ainakin 50 000 ihmisellä vuonna 2025.

Diagnoosi ja hoito

Sikiödiagnostiikka voi olla mahdollista niille, joiden perheeseen on jo aikaisemmin syntynyt lapsi, jolla on Miller-Diekerin oireyhtymä. Toisinaan sikiön rakennetutkimukset antavat aihetta jatkotutkimuksiin, kuten istukka- ja/tai lapsivesinäytteen ottoon. Niiden avulla, perheen niin halutessa, voidaan selvittää kromosomimuutosten mahdollisuutta. Lapsivesi- ja istukkanäytteiden ottoon liittyy 0,1–0,5 % raskauden keskeytymisen riski.

Diagnoosi tehdään yleensä melko varhaisessa vaiheessa, kun ryhdytään tutkimuksiin lapsen hypotonisuuden, puutteellisen vuorovaikutuksen ja poikkeavan liikehdinnän takia. Jo vastasyntyneenä ultraäänitutkimuksella voidaan nähdä poikkeavuutta aivojen rakenteessa, mutta tarkemmin aivojen rakennepoikkeavuus todetaan magneettikuvissa. Aivokuori on lähes kauttaaltaan sileä eli poimuton. Ainoastaan aivojen etuosissa saattaa olla joitakin harvoja poimuja. Lisäksi aivokuori on paksuuntunut. Aivojen oikeaa ja vasenta puolta yhdistävä hermosyykimppu, aivokurkiainen, on vajaasti kehittynyt tai puuttuu kokonaan. (Katso halutessasi Harvinaiskeskus Norion diagnoosikuvaus Aivokurkiaisen puuttuminen.) Tyypillistä on myös aivojen keskialueen kalkkeutuminen. Aivokammiot ovat normaalia laajemmat, etenkin takaosastaan. Vaikea-asteisen aivojen poimutushäiriön lisäksi Miller-Diekerin oireyhtymään voivat viitata oireyhtymän tunnusomaiset kasvonpiirteet. Miller-Diekerin oireyhtymän diagnoosi varmistetaan molekyylikaryotyypitys- tai FISH-kromosomitutkimuksella.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa.

Miller-Diekerin oireyhtymään ei ole parantavaa hoitoa, mutta sen yksittäisiä oireita pyritään hoitamaan. Lisäksi oireiden mukaisella hoidolla pyritään ennaltaehkäisemään Miller-Diekerin oireyhtymään liittyviä mahdollisia lisäkomplikaatioita. Muut kuin aivojen rakennemuutoksia korjaava leikkaushoito on mahdollista. Kirurgialla voidaan hoitaa esimerkiksi nielemis- ja hengitysvaikeuksia tai sydämen ja selkärangan rakennepoikkeavuuksia. Syömis- ja nielemisvaikeuksia helpottamaan voidaan viedä vatsanpeitteiden läpi ravitsemusavanne eli PEG (perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia)-nappi/letku. Hoitamattomina syömis- ja nielemishaasteet voivat johtaa aliravitsemukseen tai aspiraatio keuhkokuumeeseen. Epilepsian hoito on tärkeätä, koska toistuvat epilepsiakohtaukset voivat heikentää lapsen yleisvointia ja haitata lapsen kehitystä. Miller-Diekerin oireyhtymään liittyvä epilepsia on monella lapsella huonosti lääkehoidolle reagoiva, mutta nykyaikaisilla epilepsialääkkeiden yhdistelmillä tämä ongelma on aikaisempaa vähäisempi.

Lasten hoitava lääkäri on yleensä lastenneurologi, joka seuraa lapsen kehitystä ja hoitaa esimerkiksi epilepsiaa ja unihäiriöitä. Lastentautien erikoislääkäreiden osaamista tarvitaan esimerkiksi ravitsemusasioissa, infektioiden hoidossa ja silloin, jos lapsella on sydämen tai munuaisen rakennepoikkeavuus. Kirurgit ovat mukana hoidossa silloin, kun on tarve tehdä jokin toimenpide, kuten ravitsemusavanteen (PEG) asetus. Keskussairaala ja/tai yliopistosairaalajaksojen jälkeen, lapsen lastenneurologi seuraa lapsen kasvua ja kehitystä usein paikkakuntakohtaisesti esimerkiksi kehitysvammapoliklinikalla tai -vastaanotolla.

Ennuste

Suurin osa sikiöistä, joilla on Miller-Diekerin oireyhtymä, menehtyvät raskausviikoilla 10–20. Ne lapset, jotka syntyvät elävinä, eliniänennuste asettuu yleensä kahteen ensimmäiseen elinvuoteen. Ennuste on usein verrannollinen lissenkefalian asteeseen. Nykyaikaisen epilepsian lääkehoidon ja ravitsemushoidon myötä muutamat lapset saattavat elää kymmenvuotiaiksi. Heidän osuutensa on noin 10 % eli yksi lapsi kymmenestä. Vanhin lapsi, jolla on Miller-Diekerin oireyhtymä, on elänyt 17-vuotiaaksi.

Historia

Oireyhtymän kuvasi ensimmäisen kerran amerikkalainen neurologi James Q. Miller vuonna 1963, ja hänen jälkeensä Hillard Dieker vuonna 1969. Millerin ja Diekerin potilailla oireyhtymän syynä oli translokaatiopohjainen kromosomimuutos, joka esiintyi kahdella sisarusparilla. Näiden potilaiden toisella vanhemmalla oli tasapainoinen translokaatio eli kromosomiaineksen uudelleenjärjestäytymä, mikä altisti Miller-Diekerin oireyhtymään heidän lapsillaan. 1980-luvulla todettiin, että oireyhtymän taustalla on deleetio, eli pienen kromosomipalan häviämä kohdassa 17p13.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookista löytyy hakusanalla ”Miller-Dieker” oma englanninkielinen keskusteluryhmä läheisille, joita oireyhtymä koskettaa. Ryhmän nimi on ”Miller Dieker Syndrome Support Families”. Jäseneksi ryhmään pääsee pyytämällä ryhmän jäsenyyttä.

Lähteet

Orphanet: Miller-Dieker syndrome
OMIM: Miller-Dieker lissencephaly syndrome; MDLS
GeneReviews®: PAFAH1B1-Related Lissencephaly / Subcortical Band Heterotopia

Mahendran, G., & Brown, J. A. (2025). Understanding the Molecular Basis of Miller–Dieker Syndrome. International Journal of Molecular Sciences, 26(15), 7375. https://doi.org/10.3390/ijms26157375

Alkuperäisen tekstin on kirjoittanut lääkäri Niina Pesonen Väestöliiton perinnöllisyysklinikalla 24.2.2006.