Metyylikobalamiinin puutos tyyppi cblG

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 14.5.2025

ORPHA: 2170
ICD-10: E72.1
ICD-11: 5C50.B
OMIM: 250940 VAI 156570

Avainsanat: Functional methionine synthase deficiency type cblG, kobalamiini (cobalamin, cbl) deficiency type G (cblG), also known as methionine synthase deficiency, homocystinuria-megaloblastic anemia, cblG type

Lyhyesti

Tyypin cblG metyylikobalamiinin puutos on erittäin harvinainen oireyhtymä, joka johtuu metioniinisyntaasi-nimisen entsyymin toimimattomuudesta. Useimmissa tapauksissa ensioireet ilmenevät ensimmäisen tai toisen ikävuoden aikana, mutta ne voivat olla havaittavissa myös myöhemmin lapsen varttuessa tai vasta aikuisuudessa. Yleistä oireille ovat syömisvaikeudet, tajunnan tason muutokset, epilepsia, hypotonia eli alhainen lihasjänteys, kehitysviive, mikrokefalia eli tavanomaista pienempi päänympärys sekä megaloblastinen anemia. Oirekuva ja oireiden asteet vaihtelevat yksilöllisesti, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä diagnoosikuvauksessa ole mainittu.

Oireet ja löydökset

Tyypin cblG metyylikobalamiinin puutoksen oireet ovat hyvin vaihtelevia yksilöstä toiseen. Useimmilla ensioireiden ajankohta on ensimmäisen elinvuoden aikana. Oireyhtymän oireisiin voivat lukeutua mm. hypotonia eli alentunut lihasjänteys, syömisvaikeudet ja lapsen hidas kasvu.

Lapsella todetaan usein psykomotorinen kehitysviive, joka voi näkyä esimerkiksi puheen kehityksessä tai liikkumisen perustaitojen hitaana omaksumisena. Tällöin lapsi saattaa lausua ensimmäiset sanansa tai oppia istumaan, seisomaan, konttaamaan ja kävelemään tavanomaista myöhemmin.

Osalla lapsista voi ilmetä makrosyyttinen ja/tai megaloplastisen anemia. Makrosyyttisessä anemiassa punasolut ja niiden esiasteet luuytimessä ja veressä ovat tavanomaista suurempia. Megaloplastisessa anemiassa luuytimen kantasolut muodostavat tavanomaista suurempia punasoluja. Se on eräs makrosyyttisen anemian muoto.

Kolmasosalla eli noin kolmella kymmenestä (n. 30 %) todetaan epilepsia tai tajunnan hämärtymistä. Lapsi voi olla myös letarginen, jolla tarkoitetaan syvää unta muistuttavaa pitkäkestoista horrostilaa.

Neljäsosalla (25 %) on nystagmus eli silmävärve sekä puutteita näöntarkkuudessa.

Joillakin voi ilmetä ataksioita eli tahdonalaisten liikkeiden koordinaatiohäiriöitä, jotka näyttäytyvät esimerkiksi liikkeiden hapuiluna.

Varttuneemmilla lapsilla ja aikuisille oireet voivat muistuttaa subakuuttia selkäytimen rappeumaa. Toisinaan oirekuvassa voi olla psykiatrisia oireita.

Tyypin cblG metyylikobalamiinin puutos muistuttaa monilta osin metyylikobalamiinin puutos tyyppi cblE:tä, jonka aiheuttaa MTRR-geenin mutaatio kromosomissa 5 (5p15). Metyylikobalamiinin puutos tyyppi cblE:ssä metioniinisyntaasireduktaasi-niminen entsyymi ei toimi riittävästi tai ei lainkaan.

Syy ja perinnöllisyys

Metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG johtuu MTR-geenin mutaatiosta eli muutoksesta kromosomissa 1 (1q43). MTR-geenistä tunnetaan useita oireyhtymää aiheuttamia geenimuunnoksia eli variantteja. MTR-geenistä valmistuu soluissa 5-metyylitetrahydrofolaatti-homokysteiinimetyylitransferaasi-entsyymiä, lyhyesti metioniinisyntaasia. Entsyymi tarvitsee toimiakseen aktiivista B12-vitamiinia eli metyylikobalamiinia. Toimiessaan normaalisti, tämän entsyymi valmistaa homokysteiinistä metioniinia, joka on eräs aminohappo. Kun entsyymi ei toimi, elimistöön alkaa kertyä muun muassa homokysteiiniä. Metioniinisyntaasin toimimattomuus johtaa oireyhtymän oireisiin.

Metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG periytyy autosomissa resessiivisesti eli peittyvästi. Tämä tarkoittaa useimmissa tapauksissa sitä, että lapsi on perinyt oireyhtymää aiheuttavan geenimuutoksen molemmilta vanhemmiltaan. Koska vanhemmilla on vain yksi oireyhtymää aiheuttava geenimuutos perimässään, he ovat MTR-geenimuutoksen suhteen oireettomia kantajia. Jos molemmat vanhemmat ovat kantajia, heillä on 25 %:n todennäköisyys saada lapsi, jolla on metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG. Todennäköisyys, että lapsella ei ole lainkaan oireyhtymää aiheuttavaa perimänmuutosta perimässään on 25 %. Todennäköisyys, että lapsi perii oireyhtymää aiheuttavan geenivariantin vain toiselta vanhemmaltaan, on 50 %. Tällöin hän on geenimuutoksen oireeton kantaja, kuten vanhempansakin. Jos kantajuuden periytymistä tarkastellaan terveen lapsen näkökulmasta, perheen terveistä lapsista 2/3 on kantajia. Edellä esitetyt periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG on erittäin harvinainen, eikä sen yleisyydestä ole antaa luotettavia tietoja.

Diagnoosi ja hoito

Tyypin cblG metyylikobalamiinin puutos aiheuttaa homokystinuriaa eli kohonneita homokysteiinipitoisuuksia virtsassa. Myös B6- ja B12-vitamiinin ja/tai folaatin puutos (esim. Imerslund-Gräsbeckin oireyhtymä) voi olla syynä elimistön kohonneisiin homokysteiinipitoisuuksiin. Tyypin cblG metyylikobalamiinin puutoksen oireet voivat muistuttaa myös monia muita harvinaisia ja perimästä johtuvia oireyhtymiä, siksi geenitutkimukset ovat välttämättömät oikean diagnoosin määrittämisessä. Diagnoosi perustuu oireisiin, laboratorioanalytiikkaan, kuten veri- ja virtsanäytteiden tutkimiseen, sekä verinäytteestä tehtävään geenitutkimukseen.

Homokystinurian lisäksi, homokysteiinin pitoisuudet voivat olla kohonneet myös veressä. Metioniinin määrä voi puolestaan olla normaali tai tavanomaista pienempi. Virtsan metyylimalonihappoisuutta ei todeta. Myös B12-vitamiinin ja folaatin pitoisuudet ovat normaalit.

Geenitutkimustulos valmistuu yleensä parissa kuukaudessa, ja se vahvistaa tai poissulkee metyylikobalamiini puutoksen aiheuttajan.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa.

Metyylikobalamiinin puutosta ei itsessään voida korjata, mutta sen aiheuttamia yksittäisiä oireita voidaan hoitaa. Hoitona voidaan käyttää B12-vitamiinjohdannaisia ja joskus myös folaattia, betaiinia ja L-metioniinia. Niiden on todettu edistävän homokysteiini- ja metioniinipitoisuuksien normalisoitumista, makrosyyttistä anemiaa ja helpottavan neurologisia oireita. Näköpulmiin ne ovat harvoin vaikuttaneet myönteisesti. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Fysio-, puhe- ja toimintaterapian tarve arvioidaan yksilöllisesti. Perheen tuki on tärkeää.

Ennuste

Metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG ennuste on useimmiten hyvä, koska useimmat oireet häviät tai vähenevät pian hoidon aloittamisen jälkeen.

Historia

Metyylikobalamiinin puutos, tyyppi cblG -oireet kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1988. Selittävä syy oireille selvisi noin kymmenen vuotta myöhemmin vuonna 1996.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta tästä diagnoosista? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Aiheesta muualla

National Organization for Rare Disorders (NORD): Methylcobalamin Deficiency Type cblG

Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD): Methylcobalamin deficiency type cblG

Metabolic Support Uk: Metionine Synthase Deficiency – cblG

Lähteet

Orphanet: Methylcobalamin deficiency type cblG

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Homocystinuria-megaloblastic anemia, cblG type; HMAG

GeneReviews®: Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism

Huemer, M., Diodato, D., Schwahn, B., Schiff, M., Bandeira, A., Benoist, J. F., … & Dionisi-Vici, C. (2017). Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. Journal of inherited metabolic disease, 40, 21-48. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9991-4

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 14.5.2025.