Cri-du-Chat-oireyhtymä
Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Minna Kankuri-Tammilehto, Norio-keskus 31.3.2015
ORPHA:281
Avainsanat: 5p-deleetio-oireyhtymä, kromosomin 5 lyhyen haaran häviämä, kromosomin 5 lyhyen haaran deleetio, 5p-monosomia, 5p-miinus – oireyhtymä, 5p-, Lejeunes syndrome
Lyhyesti
Ihmisellä on normaalisti 23 paria kromosomeja, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Silloin kun toisesta 5-kromosomista puuttuu lyhyt haara osittain tai kokonaan, kyseessä on 5p-deleetio-oireyhtymä eli Cri-du-chat – oireyhtymä (CDC). Cri du chat on ranskaa ja tarkoittaa kissan ääntelyä. Oireyhtymä on saanut nimensä siitä, että imeväisiässä lapsen ääni on kimeä, kissanpojan naukunaa muistuttava. Muita tyypillisiä piirteitä ovat lievä pienikasvuisuus, pienipäisyys ja kehitysvamma. Eri elinten synnynnäisiä rakennepoikkeavuuksia voi esiintyä, mutta niitä on vähemmän kuin yleensä kromosomioireyhtymissä.
Häviämän koko 5-kromosomin lyhyessä haarassa vaikuttaa oirekuvaan. Yleensä kehitysvamman vaikeusaste on keskivaikea tai syvä, mutta pienellä osalla CDC -henkilöistä katkoskohta on aivan kromosomin kärjessä, jolloin kehitysvamma on lievä. Vaikka kromosomin katkoskohta voidaankin selvittää tarkkaan nykyaikaisilla tutkimusmenetelmillä, oirekuvan vaikeusasteen arvioiminen on silti haasteellista.
Historiaa
Cri-du-chat –oireyhtymän kuvasi ensimmäisen kerran ranskalainen Jerome Lejeune työtovereineen vuonna 1963, minkä jälkeen kirjallisuudessa on kuvattu yli 300 CDC-potilasta.
Oirekuvaus
Ihmisen kromosomiston eli karyotyypin muutokset ovat melko yleisiä. Vastasyntyneistä n. 0,6 %:lla on jokin kromosomimuutos. Osa näistä muutoksista on harmittomia, mutta osa muutoksista aiheuttaa oireita. Tavallisia muutoksia ovat kromosomipalan häviämät (deleetiot) ja kahdentumat (duplikaatiot). Tavallisesti nämä muutokset syntyvät sukusolujen syntyvaiheessa kromosomien jakautumishäiriön seurauksena. CDC aiheutuu kromosomin 5 lyhyen haaran vaihtelevan kokoisesta kromosomipalan häviämästä eli deleetiosta .
Kehitysviive, kehitysvamma
CDC-lapsen liikunnalliset ja älylliset taidot kehittyvät tavallista hitaammin. Oireyhtymään liittyvä kehitysvammaisuus on usein vaikeaa tai syvää, mutta noin viidenneksellä se on keskivaikeaa. Kehitysaikataulu vaihtelee huomattavasti lapsilla. Kielellinen ymmärtäminen on parempaa kuin ilmaisukyky: suurin osa ymmärtää 4-6-vuotiaan tasoisesti, mutta valtaosalla oma kielellinen ilmaisutaito jää vajaaseen 2-vuotiaan tasoon. Lähes kaikki oppivat ilmaisemaan perustarpeitaan elein ja puolet käyttää viittomia. Kotona ja kodinomaisessa ympäristössä kasvaneista CDC-lapsista monet ovat saavuttaneet 5-6-vuotiaan tai hieman sitä vanhemman lapsen taitoja. Opittuja taitoja ei menetetä. Keskittymisvaikeudet ja ylivilkkaus ovat tavallisia oireita. Taulukossa 1 on esitetty CDC-henkilöiden oppimistuloksia uusimpien tutkimuksien perusteella.
Taulukko 1. Oppimistuloksia Cri -du -Chat -oireyhtymässä
| Taito | Ikä jolloin 50% oppinut | Ikä jolloin 95% oppinut |
| Itsenäinen istuminen | 14 kk. | 5 v. |
| Itsenäinen kävely | 3 v. | 9 v. |
| Siirtää esineen kädestä käteen | 14 kk. | 4 v. |
| Ensimmäiset sanat | 3 v. | 9 v. |
| Kahden sanan lauseet | 5,5 v. | 13 v. |
| Yksinkertaisten kehotusten ymmärtäminen | 6 v. | 13 v. |
| Lusikalla syöminen | 3,5 v. | 10 v. |
| Siistinä ja kuivana pysyminen | 7 v. | 20 v. |
| Pukeutuminen | 5 v. | 18 v. |
Kasvu
CDC-henkilöt ovat koko ikänsä keskimääräistä pienempikokoisia. Kahden ensimmäisen ikävuoden jälkeen pituus alkaa pudota ns. normaalin vaihteluvälin (viitealueen) alapuolelle. Aikuispituus naisilla on keskimäärin 154 cm (vaihteluväli 138–165 cm) ja miehillä 162 cm (148–177 cm). CDC-henkilöiden pään ympärys on keskimääräistä pienempi. Ruumiinrakenne on tavallisesti siro ja hoikka.
CDC-lasten kasvun seurantaan on tehty kansainvälisen yhteistyön avulla omat kasvukäyrät, joita olisi hyvä käyttää kasvua seurattaessa. Näiden käyrien käyttö voi helpottaa CDC-oireyhtymästä riippumattomien kasvuhäiriötilojen havaitsemista. Oireyhtymään liittyvä syömisvaikeus ja refluksitauti saattavat joskus selittää imeväisiässä esiintyvän alipainoisuuden.
Kurkunpään rakenteelliset poikkeavuudet
CDC-lasten kurkunpää on muodoltaan normaalia kapeampi, minkä vuoksi äänihuulet sulkeutuvat vajaasti ja kurkunkansi on veltto. Iän karttuessa kurkunpään muoto ja toiminta tulevat normaalimmiksi. CDC-henkilöiden ääni on koko lapsuusiän tavallista korkeampi, vaikka madaltuukin 1-vuotiaana.
Muita rakenteellisia poikkeavuuksia
Elinten rakenteelliset poikkeavuudet eivät ole tavallisia oireita CDC oireyhtymässä. Sydänvika on vajaalla kolmanneksella ja yleensä se on lievä. Joskus voidaan todeta aivojen tai munuaisten rakenteellinen poikkeavuus.
Lihasjänteyden lasku (lihashypotonia) on tavallista varhaisvaiheessa, mutta iän myötä jänteys lisääntyy ja voi ilmaantua lihasjäykkyyttäkin. Monille kehittyy iän myötä selkärangan ryhtivirhe, sivusuuntainen käyryys (skolioosi).
Tavallinen silmäoire on karsastus. Leukojen muodon poikkeavuus aiheuttaa usein purentahäiriön (tavallisesti avopurenta). Nivustyriä on tavallista useammalla. Pojilla voidaan todeta laskeutumattomat kivekset ja hypospadia eli virtsaputken pään poikkeava sijainti siittimen alapuolella.
Ulkonäköpiirteet
CDC-oireyhtymän piirteet ovat tyypillisimmillään pikkulapsena. Seuraavassa on kuvattu tyypillisiä piirteitä. Ominaista on pyöreäkasvoisuus, leveä nenänselkä ja pienileukaisuus sekä toisistaan tavallista kauempana olevat silmäluomet, joissa on silmän sisänurkan peittävä ihopoimu (epikantuspoimu). Korvalehdet ovat niukasti poimuttuneet ja niiden sijainti on tavallista alempana. Suun pielen kääntyvät yleensä alaspäin. Kädet ja jalat ovat pienikokoiset.
Iän myötä kasvot muuttuvat soikeammiksi. Lisäksi nenän ja ylähuulen välinen alue (filtrum) lyhenee. Leuan ja korvalehtien koko suhteessa kasvoihin suurenee. Tässä oireyhtymässä esiintyy hiusten varhaista harmaantumista.
Muita piirteitä
CDC-henkilöitä kuvataan yleensä perusolemukseltaan hyväntuulisiksi ja tyytyväisiksi, ympäristöstään kiinnostuneiksi ja seuraa hakeviksi. Ylivilkkautta on noin puolella lapsista. Ongelmakäytöspiirteitäkin voi esiintyä, kuten ärtyisyyttä, raivonpuuskia, itsensä vahingoittamista ja erilaisia maneereita (käsien heiluttelua tai imemistä).
Imemisongelmia on joillakin CDC-vauvoilla, mutta se ei ole tavallinen oire. Ensimmäisenä ikävuotena voi esiintyä tavallista useammin hengitystie- ja suolistoinfektioita.
CDC-nuorten murrosikäkehitykseen liittyvä fyysinen kypsyminen on normaalia, mutta voi tapahtua hiukan vanhempana kuin muilla ikätovereilla. Joidenkin CDC-naisten tiedetään synnyttäneen lapsia. CDC-pojista tietoa on vähän. Kuitenkin myös poikien sukupuolinen kyky ja hedelmällisyys voivat olla normaalit.
Ennuste
Yleisesti ottaen aktiivinen varhaiskuntoutus aikaistaa CDC-henkilöiden kehitystä ja parantaa heidän sosiaalisia taitojaan. Koulunkäynti järjestetään tavallisesti yksilöllisyyden mahdollistavassa harjaantumisopetuksessa.
Asumismuoto valitaan yksilöllisesti. Osalle nykyaikainen laitosympäristö on sopivin ratkaisu, osalle sopii asuminen ns. perhehoidossa. Osa selviää tuella omassa kodissa tai asuntolassa. Lievimmin vammaiset elävät melko itsenäisesti ja työelämään sopeutumisessa auttaa työllistymistä tukeva toiminta.
Mistä Cri-du-chat – oireyhtymä aiheutuu?
Oireyhtymä on n. 85–90 %:ssa syntynyt sattumalta uutena muutoksena jommassa kummassa niistä sukusoluista, joista asianomainen henkilö on saanut alkunsa. Noin 10–15 %:ssa kyseessä on muu syy. Yhtenä syynä voi olla toisella vanhemmalla oleva ja hänelle oireita aiheuttamaton kromosomien järjestyspoikkeavuus, yleensä kahden kromosomin välinen siirtymä, translokaatio. Vanhemmalla oleva translokaatio on ns. tasapainoisessa muodossa, jolloin kromosomimateriaalia ei ole hävinnyt tai tullut lisää, mutta lapsella on riski saada ns. epätasapainoinen translokaatio, jolloin kromosomiainesta on joko liikaa tai liian vähän.
Kromosomihäviämän johdosta CDC-oireyhtymässä on SEMAF- ja CTNND2-geeneistä vain yksi geenipari jäljellä, minkä arvellaan selittävän oireyhtymään liittyvän kehitysvammaisuuden.
Yleisyys
CDC esiintyy noin yhdellä 15 000-50 000 vastasyntyneestä. Suomessa syntyy vuosittain noin 1-3 CDC-lasta. Oireyhtymää on jonkin verran useammin tytöillä kuin pojilla (suhde 4:3), mutta syytä tähän ei tiedetä.
Diagnostiikka
Ihmisen perimä sijaitsee solujen tumassa olevien kromosomien DNA:ssa. Kromosomeja on yhteensä 23 paria, joista toinen tulee äidiltä ja toinen isältä. Kromosomeissa sijaitsee noin 21 000 geeniä pareittain, niin ikään toinen äidiltä ja toinen isältä perittynä. CDC-oireyhtymäepäily syntyy usein kliinisen oirekuvan perusteella. Oireyhtymään liittyvä kromosomin 5 lyhyen haaran kärjessä oleva häviämä varmistuu kromosomitutkimuksella, joko peruskromosomitutkimuksella eli kromosomien mikroskooppitutkimuksella tai molekyylikaryotyypityksellä. Molekyylikaryotyypitys on tarkennettu kromosomitutkimus; DNA-pohjainen tutkimusmenetelmä, jolla voidaan saada selville kromosomeissa olevia kerrannaislukumuutoksia. Molekyylikaryotyypityksellä voidaan todeta keskimäärin noin 50 kertaa pienempiä kromosomipalan häviämiä (deleetioita) ja kahdentumia (duplikaatioita) kuin mitä mikroskooppitutkimuksella on mahdollista todeta.
Kromosomihäviämän koko vaihtelee eri potilailla. Kirjallisuudessa on kuvattu häviämän koon vaihteluväliksi 5 – 40 Mb (megaemästä). CDC-oireyhtymässä kromosomihäviämä on harvoin niin pieni, ettei se näkyisi peruskromosomitutkimuksessa.
Kromosomin katkoskohta
Oirekuva riippuu katkoskohdan sijainnista ja siitä, mitä geenejä kromosomihäviämän (mikrodeleetion) seurauksena on hävinnyt. Jos katkoskohta sijaitsee raidassa p13, oireena on tyypillisesti keskivaikea tai vaikea kehitysvamma ja pienipäisyys. Jos katkoskohta sijaitsee lähempänä kromosomin kärkeä (raidassa p15.1), häviämän koko on pienempi, ja kehitysvamman aste on tyypillisesti lievä. Vielä pienempi häviämän koko saattaa johtaa lievään kehitysvammaan ilman muita oireita. Kuitenkaan katkoskohdan perusteella ei voida täysin ennustaa lapsen kehitystasoa.
Hoito
Cri -du -chat – oireyhtymässä hoito on oireenmukaisesta. CDC-lapset saavat usein apua syömis-, kuolaamis-, ummetus- ja hampaistopulmiinsa puhe-, toiminta-, fysio- ja ravitsemusterapeuteilta sekä hammas- ja korvalääkäriltä.
CDC-lapset voivat tarvita toimenpiteitä, jotka on tehtävä nukutuksessa, kuten sydänvian korjauksen tai hammastoimenpiteen. Anestesialääkärin tulee olla tietoinen CDC-oireyhtymään liittyvistä erityispiirteistä. Anestesiaa suunniteltaessa huomioitavia seikkoja ovat kurkunpään poikkeava rakenne, pieni leuka ja korkea suulaen holvi, rajoittunut kaularangan liikkuvuus, taipumus alilämpöisyyteen, mahdollinen sydänvika sekä kehitysvammaisuus. Äskettäin julkaistun tutkimuksen mukaan anestesian huolellinen suunnittelu on mahdollistanut kirurgisten toimenpiteiden tekemisen.
Käytösoireiden luonne CDC-henkilöillä on samanlaista kuin muilla vastaavanlaisesti kehitysvammaisilla. Yleisesti ottaen oireisiin voi vaikuttaa luomalla turvallisia rutiineja ja säännöllinen jokapäiväisen elämän rytmi. Kommunikaatiotaitojen opettaminen vähentää käytösoireita. Kehitysvamma-alan psykologit, terapeutit ja opettajat voivat antaa apua. Joskus oireita voidaan lievittää lääkityksellä. Yleensä käytösoireet liittyvät tilanteisiin, joissa henkilö kokee vaikeutta tulla ymmärretyksi. Aikuistuessa käytösoireiden määrä vähenee.
Perinnöllisyys
Yleensä CDC-oireyhtymä ei ole perinnöllinen. N. 85 % tapauksista ovat sukunsa ainoita. Kuitenkin kaikille potilaiden vanhemmille ehdotetaan kromosomitutkimusta heidän kromosomiensa tarkistamiseksi, koska joihinkin tapauksiin liittyy suurentunut uusiutumisriski perheessä.
Kun vanhemmalla on kromosomien järjestyspoikkeavuus
Jos perheen aikaisemman lapsen 5p-häviämä johtuu toisella vanhemmalla olevasta kromosomien järjestyspoikkeavuudesta (yleensä translokaatio), myös perheen seuraavissa raskauksissa on suurentunut riski 5p-häviämälle. Perinnöllisyysneuvonnassa pohditaan löydöksen merkitys perheen tilanteessa ja otetaan kantaa suvun jäsenten tutkimusten tarpeellisuuteen.
Kun vanhemmalla on 5p-häviämä
Kirjallisuudessa on kuvattu sellaisia sukuja, joissa 5p-deleetio esiintyy kahdessa peräkkäisessä sukupolvessa siten, että se on sekä äidillä että lapsella. Jos vanhemmalla on 5p-deleetio, lapsi saa 5p-häviämän 50 %:n todennäköisyydellä. Toisaalta 50 %:n todennäköisyydellä lapsi ei saa häviämää.
Sikiödiagnostiikka
Jos kromosomipoikkeavuuden riski perheen tuleville lapsille osoittautuisi suurentuneeksi, voidaan seuraavissa raskauksissa vanhempien niin halutessa tutkia sikiön kromosomit istukka- tai lapsivesitutkimuksella.
Cri-du-chat – oireyhtymä Suomessa
Seuranta
Lastenneurologin vastaanotolla seurataan Cri-du-chat – lasten kehitystä ja järjestetään tarvittava kuntoutus, kuten fysio-, toiminta- ja puheterapia. Näön ja kuulontutkimusta suositellaan jokaiselle CDC-lapselle varmuuden vuoksi, vaikkakin voimakas likinäköisyys, kaihi tai sisäkorvaperäinen (sensorineuraalinen) kuulovamma ovat varsin harvinaisia oireita.
Perinnöllisyyslääkäri diagnosoi ja antaa tietoa oireyhtymästä ja sen perinnöllisyydestä. Perinnöllisyyslääkäripalveluita on saatavilla kaikista yliopistosairaaloiden perinnöllisyysneuvontayksiköistä.
Tukipalvelut
Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää vertaistuki-sivultamme.
Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja ohjaus -sivultamme tai soita 044 5765 439.
Lähteet
Orphanet: Cri du Chat syndrome