Geeniterapia herättää toivoa ja kysymyksiä

Mahdollisuus geenihoitoihin mullistaa perinnöllisten tautien kanssa elävien maailmaa. Voiko parantumattoman taudin sittenkin parantaa, tai etenevän pysäyttää? Hoitojen tiellä on kuitenkin monia ratkaisemattomia kysymyksiä.

Brunnerin perheeseen kuuluu kolme vilkasta lasta: Oliver, 10, Emil, 11, ja Ella, 13. Pojat sairastavat AGU-tautia, ja siskolla on todettu ADHD ja epilepsia.

”Meillä on actionia”, äiti Niina Brunner vahvistaa.

AGU-tauti on yksi perinnöllisistä taudeista, joihin etsitään hoitoa geeniterapiasta. Viime vuoden toukokuussa Niina kävi Emilin ja Oliverin kanssa USA:ssa taustatutkimuksissa hoitoa varten. Nyt vantaalainen perhe elää odotuksen, toivon ja suurten kysymysten keskellä.

Jo tähän on ollut pitkä matka.

Mullistavat geenisakset

Kemian Nobel-palkinto 2020 myönnettiin lokakuussa Emmanuelle Charpentierille ja Jennifer Doudnalle. He ovat kehittäneet CRISPR-geenisakset, jotka mahdollistavat erittäin tarkan geenimuokkauksen.

”Työkalussa on valtava voima, joka vaikuttaa meihin kaikkiin. Se on mullistanut tiedettä, tuottanut innovatiivisia tuloksia ja johtaa läpimurtoihin uusissa hoidoissa”, kuvailee kemian Nobel-komitean johtaja Claes Gustafsson Ruotsin Kuninkaallisen Tiedeakatemian tiedotteessa.

Tutkiessaan streptokokkibakteeria Charpentier löysi aiemmin tuntemattoman molekyylin, tractRNA:n. Se kuuluu bakteerin immuunijärjestelmään, joka kukistaa viruksia halkaisemalla niiden DNA:n. Vuonna 2011 Charpentier julkaisi löytönsä ja aloitti yhteistyön yhdysvaltalaisen Doudnan kanssa. Yhdessä työpari onnistui luomaan uudelleen CRISPR/Cas9-geenisakset, jotka voidaan ohjelmoida leikkaamaan DNA:ta ja editoimaan elämän koodia.

Geenisakset ovat auttaneet esimerkiksi syöpähoitojen kehittämisessä ja niiden avulla on pystytty parantamaan potilaita myös muista vakavista sairauksista, kuten sirppisoluanemiasta. Unelma monien perinnöllisten sairauksien parantamisesta lähestyy toteutumistaan.

AGU-tautiin etsitään hoitoa

Oliver ja Emil Brunner ovat äitinsä mukaan hyvin toimivia, mutta kommunikaatio tuottaa haasteita.

”Toinen poika puhuu paremmin suomea, toinen ruotsia. Myös käytöksen kanssa on ajoittain ongelmia ja itsehillintä on kortilla. Pojat tarvitsevat jatkuvaa apua, tukea ja seurantaa. Nukkumisongelmia on kausittain”, Niina Brunner kertoo. Hän liittyi Suomen AGU ry:hyn vuonna 2013, jolloin pojat saivat diagnoosin. Nyt hän toimii yhdistyksen hallituksessa.

AGU on suomalaiseen tautiperimään kuuluva aineenvaihduntatauti, jossa valkuaisaine aspartyyliglukosamiinia kertyy soluihin geenivirheen vuoksi. Tämä vahingoittaa erityisesti aivosolujen toimintaa, ja sairaus johtaa vaikeaan kehitysvammaan.

Vuosittain Suomessa syntyy yhdestä neljään AGU-lasta. Tauti etenee yksilöllisesti, mutta pysähtymättä. Oireisiin kuuluvat hengitysinfektiot, puheongelmat, keskittymisvaikeudet, lihasvelttous, kömpelyys ja unihäiriöt. Aikuisiässä kehitys alkaa taantua selvästi.

Geeniterapian taustatutkimuksissa viime vuonna Yhdysvalloissa selvitettiin muun muassa Emilin ja Oliverin terveydentilaa ja toimintakykyä. Nyt tutkimus on tauolla. AGU-perheet odottelevat lisätietoja ja tutkimuksen mahdollista siirtymistä Suomeen.

Kolme suurta kysymystä

Kirmo Wartiovaara.

”Sairaudet johtuvat pääsääntöisesti häiriöistä solujen biologiassa”, kiteyttää HUS:n perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri ja Helsingin yliopiston dosentti Kirmo Wartiovaara.

”Farmakologiset hoidot perustuvat kemiallisiin vaikutuksiin, kun taas geeniterapia muuttaa solujen toimintaohjeita eli geenejä. Geeniterapian poikkeuksellinen potentiaali on sen luoma mahdollisuus hoitaa perinnöllisiä tauteja, joista moniin ei ole toimivia tai parantavia hoitoja.”

Geeniterapiassa korjataan hoidettavan solun geeniä siirtämällä uutta geneettistä materiaalia solun sisään esimerkiksi viruksen avulla. Geenihoitoja on tutkittu noin 30 vuotta tuhansissa kliinisissä kokeissa, mutta lääkevalmisteita on markkinoilla vasta kourallinen.

”Uusien lääkkeiden kehitys perustuu kolmeen kysymykseen: mikä on taudin syy, miten syy saadaan korjattua ja miten lääke saadaan markkinoille. Kaikkien näiden tasojen pitää toimia”, Wartiovaara sanoo.

Taudin syy voi olla synnynnäinen geenivirhe tai elämän varrella tapahtunut häiriö solujen toiminnassa. Jos synnynnäinen geenivirhe on vaikuttanut aivojen kehitykseen, sen aiheuttamien vaurioiden korjaaminen on Wartiovaaran mukaan vaikeaa. Eteneviin sairauksiin voidaan kuitenkin löytää pysäyttämiskeinoja.

Mahdollisuuksia ja pelkoja

AGU-tauti on etenevä sairaus, mutta sen pysäyttäminen saattaa olla mahdollista. Miltä uusi mahdollisuus tuntuu AGU-poikien äidin mielestä?

”Mahdollisuus on herättänyt paljon toiveita. Geenisiirto on merkittävä, jos se korjaa kokonaan solujen toiminnan aivoissa. Jos tauti saadaan pysäytettyä, se mahdollistaa paljon uusia asioita ja näkymiä tulevaisuudessa”, Niina Brunner sanoo.

Uusien mahdollisuuksien edessä on myös haasteita ja pelkoja.

”Ihmiset pelkäävät komplikaatioita, koska hoito voidaan antaa selkäydinkanavaan injektoimalla. Sellaisissa hoidoissa on aina komplikaatioiden mahdollisuus. Tietääksemme hoito voidaan antaa vain kerran viruksen kyydissä. Kroppa reagoi virukseen, eikä päästä sitä uudestaan läpi. Mikä on oikea hoitoannos? Annetaanko tuotetta liikaa tai liian vähän?”, Niina luettelee avoimia kysymyksiä.

”Tämä on niin uutta, ettei kukaan voi luvata mitään. Mitä pienempi lapsi, sitä toiveikkaampia vanhemmat kuitenkin ovat.”

Ratkaisuja ja riskejä

Kun taudin syy on selvillä, tarvitaan tekninen ratkaisu. Geeniterapia vaatii runsaasti molekyylibiologista ja bioteknistä osaamista. Syksyyn 2020 mennessä EU:n alueella on hyväksytty käyttöön vasta seitsemän geeniterapialuokitteluun kuuluvaa tuotetta.

”Virkamiehet ja lääkärit eivät halua tehdä virheitä. Potilaat haluaisivat kokeilla hoitoja, mutta ensin pitää olla paljon dataa. Harvinaissairauksien kohdalla se on iso ongelma: jos maailmassa on vain 200 potilasta, dataa ei saada”, Kirmo Wartiovaara kuvaa.

”Eri tauditkin ovat eri asemassa. Toisia sairastuneita kudoksia, kuten verta muodostavaa luuydintä voidaan kasvattaa ja siirtää korjattuna takaisin potilaalle.”

Geeniterapiavalmisteet on vaikeampi toimittaa perille kuin klassiset lääkkeet. Virukset kuljettavat infektiossa omia geenejään ihmisen soluihin. Tätä ominaisuutta käytetään hyväksi geenihoidoissa.

”Nykyarvion mukaan ihmisessä on 1013 solua. Geeninsiirron menetelmien tehokkuus ja hoidon toimittaminen, ’delivery’, on kehittynyt paljon, mutta varsinkin jakaantumattomien solujen tavoitettavuus on edelleen haaste. Kehitysvamman myötä vaurioituneita aivosoluja on vaikea korjata ennalleen, eikä niitä ainakaan voi ottaa pois ja siirtää takaisin. Taudin eteneminen voidaan kuitenkin ehkä pysäyttää.

Wartiovaaran mukaan hoidoissa on myös riskejä.

”On mahdollista, että potilaan immuunijärjestelmä kehittää immuunivasteen geenituotetta kohtaan. Genomia muuttavat hoidot sisältävät myös riskin siitä, että hoidossa syntyy potilaalle haitallinen solu. Yleisemmällä tasolla puhutaan genotoksisuudesta”, hän jatkaa.

Suorat haitalliset soluvaikutukset havaitaan usein nopeasti, mutta esimerkiksi kasvanut syöpäriski voi tulla näkyviin vasta vuosien kuluttua. Riskeistä on vielä hyvin vähän näyttöä.

”Geeniterapialla ja -editoinnilla hoidetaan toistaiseksi vain vakavia sairauksia. Jotkut riskit ovat hyväksyttäviä, mikäli hoidon potentiaalinen hyöty on suuri”, Wartiovaara sanoo.

Maksaako yhteiskunta?

Jos taudin syy ja hoito löytyvät, kolmas kysymys on hoidon saaminen markkinoille. Tähän vaikuttavat yhteiskunnalliset, poliittiset, lainsäädännölliset, taloudelliset ja eettiset kysymykset.

Niina Brunner kertoo miettivänsä, voidaanko AGU-lapsia ihan oikeasti parantaa. ”Toivo on hiukan rapissut, kun asia on pitkittynyt. Kestääkö kehitystyö niin kauan, että lapsemme eivät ehdi hyötyä siitä?”

Euroopassa geeniterapiaa säätelee Euroopan lääkevirasto EMA, jonka ohjeiden mukaan geeniterapiakokeiden seuranta-aika on viisi vuotta. USA:n FDA suosittelee genomia muokkaavien hoitojen seuranta-ajaksi 15 vuotta.

”Suomessa on vaikea kehittää hoitoja, koska rahoitusta ei ole ollut. Omaisten aktiivisuudella on merkittävä rooli hoitojen kehittämisessä. Yhteiskunta ei ole tehnyt asialle mitään”, Brunner sanoo.

Kansainvälinen yhteistyö on tärkeää. Suuren urakan on tehnyt yhdysvaltalainen AGU-lasten äiti Julia Taravella, joka otti yhteyttä Suomen AGU-yhdistykseen, puhui ympäri Saksassa asuvan suomalaisprofessori Ritva Tikkasen tutkimaan AGU-taudin hoitoa ja yhdysvaltalaisen yrityksen Neurogenen kehittämään geeniterapiaa. Nyt odotellaan asian etenemistä.

Vaikka tieteessä tehdään läpimurtoja, geeniterapian kehittäminen tiettyyn sairauteen on kivinen tie, jonka varrella raha ratkaisee.

”Hoidot ovat hirveän kalliita. Jos hoito kehitetään, kuka siihen pääsee? Onko hoito yhteiskunnan kannalta niin merkittävä asia, että se on valmis maksamaan siitä?”, Niina miettii.

Voiton etiikkaa

”Joihinkin uusiin lääkkeisiin liittyy eettisesti ongelmallinen käsite, taloudellinen toksisuus. Kuinka paljon on hyväksyttävää maksaa elämää säilyttävästä tai parantavasta hoidosta?”, Kirmo Wartiovaara kysyy.

Vuonna 2012 hyväksytty Euroopan ensimmäinen geeniterapiatuote Glybera oli tarkoitettu haimatulehduksia aiheuttavan LPL-puutteen hoitoon. Tuote vedettiin pois markkinoilta, koska se ei ollut kaupallisesti kannattava. Tutkittuja potilaita oli vähän ja tuote olisi vaatinut lisätutkimuksia tullakseen hyväksytyksi USA:ssa.

”Lääkkeiden ja geeniterapian kehittämiseen tarvitaan yrityksiä. Yritysten pitää saada voittoa, mutta mikä on kohtuullinen voitto? Yhteiskunnan tehtävä on määrittää se”, sanoo Wartiovaara.

Spinaalisen lihasastrofian SMA:n vakavin muoto johtaa kuolemaan usein jo kahden vuoden iässä. Sen hoitoon hyväksyttiin USA:ssa vuonna 2019 geeniterapiavalmiste Zolgensma, joka maksaa lähes kaksi miljoonaa dollaria hoitokerralta.

Eräisiin tauteihin käytettävien entsyymikorvaushoitojen hinta voi olla vuosittain yli 200 000 euroa, ja raskaat hoidot kestävät loppuiän. Wartiovaaran mukaan kerta-annoksena annettava parantava hoito voi lopulta osoittautua sekä inhimillisesti että taloudellisesti paremmaksi.

Saako perimää muuttaa?

Yksi geeniterapian suurista eettisistä kysymyksistä on sukusolujen tai koko alkion hoito. Siihen liittyy perimän tahattoman muuttamisen riski. Biolääketieteen sopimukset kieltävät toistaiseksi perinnöllisten muutosten tekemisen. Esimerkiksi Nuffieldin bioetiikan neuvosto on kuitenkin esittänyt, että olisi epäeettistä olla hoitamatta potilaita, mikäli hoito on mahdollista.

Vuonna 2018 kiinalaistutkija He Jiankui paljasti muokanneensa kaksostyttöjen alkioita niin, että he eivät voi saada hi-virusta. Jiankui sai vankeustuomion laittoman lääketieteen harjoittamisesta.

”Tällä hetkellä vallalla on konsensus perinnöllisiä muutoksia vastaan. Riskeistä ei vielä tiedetä tarpeeksi. Jos perheessä on todettu vakava perinnöllinen sairaus, on kuitenkin mahdollista valita keinohedelmöitykseen alkioita, joilla ei ole geenivirhettä”, Kirmo Wartiovaara sanoo.

Kehitysvammaisia ihmisiä ja heidän omaisiaan mietityttää kysymys, pitäisikö kehitysvammaisia lapsia korjata. Sallitaanko yhteiskunnassa erilaisuus ja vammaisuus? Jo nykyään vanhemmat ovat vaikean valinnan edessä, jos sikiöseulonnoissa löytyy poikkeama.

Tekniikoiden kehittyessä turvallisemmiksi ja tunnetummiksi jäljelle jää kysymys. Onko ihmisen perimän korjaaminen ja muuttaminen hyväksyttävää?

Tässä ja nyt

Ihmiskunnalla on edessään suuri kysymys perimän muokkaamisesta, mutta perheet odottavat vastauksia nykytilanteeseensa. Vakavan sairauden hoidon odotus herättää sekä tuskaa että toivoa.

”AGU on etenevä sairaus. Olen valmis tekemään mitä vain pysäyttääkseni sen. Geeniterapia on suuri mahdollisuus parantaa elämänlaatua tulevaisuudessa. Olemme toiveikkaita”, Niina Brunner sanoo.

Geenisaksia teroitetaan juuri nyt.

Artikkeli on julkaistu myös Tukiviestissä 4 / 2020.