Tubulinopatiat

Harvinaiskeskus Norio, Johanna Rintahaka, FT., 16.9.2025

ORPHA: mm. 467166
OMIM: mm. 610031, 614039, 615763, 615771

Avainsanat: Tubulinopathies, tubulin-related cortical dysgenesis

Lyhyesti

Tubulinopatiat aiheuttavat hermoston kehityshäiriöitä. Tubulinopatiat johtuvat mikrotubulusten rakenteeseen (eri tubuliini (TUB)-geenit) tai rakenteen säätelyyn (englanniksi Mictotubule-Associated Proteins, MAPs) liittyvien geenien mutaatioista eli muutoksista. Tubulinopatioille ovat ominaista aivojen rakennemuutokset, etenkin aivokuoren rakenteissa, mutta myös muualla aivoissa. Usein oireina ilmenee yleisen kehityksen viive, keskivaikea tai vaikea kehitysvamma, liikkumisen haasteet sekä mahdollinen epilepsia. Oirekuva vaihtelee yksilöllisesti, eikä tässä kuvattuja oireita ole kaikilla henkilöillä, joilla on jokin tietty tubulinopatiaan johtava geneettinen muutos. Vastaavasti oirekuvaan voi liittyä myös joitakin muita piirteitä, joita ei tässä kuvauksessa ole mainittu. Tämä diagnoosikuvaus pyrkii antamaan yleisesittelyn tubulinopatioista. TUBA1A-tubulinopatiasta löytyy erillinen diagnoosikuvaus Harvinaiskeskus Norion Diagnoosit-sivuilta.

Oireet ja löydökset

Tubulinopatioiden oireet liittyvät usein kehitysviiveeseen, älylliseen kehitysvammaisuuteen, liikkumisen haasteisiin ja epilepsiaan. Yleistäen tietyt aivojen rakennepoikkeavuudet kytkeytyvät usein joihinkin motorisiin oireisiin ja kehitysvammaan, kun taas epilepsian mahdollista ilmenemistä, sen vaikeusastetta tai tyyppiä on vaikeampi ennustaa pelkkien aivorakennemuutosten tai tubulinopatiaa aiheuttavien geenimuutosten perusteella.

Liikkumisen pulmat voivat liittyä lihastonuksen eli jänteyden muutoksiin, lihasheikkouteen tai kykyyn säädellä liikkeitä. Tubulinopatioissa voi ilmetä tavanomaista alhaisempaa lihasjänteyttä eli hypotoniaa tai tavanomaista suurempaa lihasjänteyttä eli spastisuutta. Pienen lapsen hypotonia voi vaikuttaa liikkumisen perustaitojen omaksumisen lisäksi myös mm. suun motoriikkaan ja heijastua puheen tuotantoon ja nielemiseen. Jos aivojen rakennepoikkeavuudet ovat merkittävät, lapsi saattaa tarvita ravitsemuksensa tueksi nenämahaletkua tai ravitsemusavannetta (PEG, perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia). Osa tarvitsee liikkumiseensa kävelytuen ja/tai kävelyasento voi jäädä leveäraiteiseksi.

Tubulinopatioissa puhe- ja kommunikaatiotaidot vaihtelevat suuresti. Osa pystyy kommunikoimaan vain ääntein ja elein, toiset kommunikoivat yksittäisin sanoin tai puhe on sujuvaa. Yksilölliset erot ovat siis merkittäviä.

Tubulinopatioihin liittyy usein kehitysvamma. Mahdollisen kehitysvamman aste on yleisimmin keskivaikea tai vaikea. Joskus harvoin kehitysvamman aste on lievä tai sitä ei ole lainkaan. Tällöin tubulinopatia saatetaan luokitella epätyypilliseksi.

Mahdollisen epilepsian tyypit ja kohtaustiheys vaihtelevat yksilöllisesti. Usein ensimmäinen epilepsiakohtaus ilmenee ensimmäisen elinvuoden aikana. Silloin yleisin kohtaustyyppi on infantiilispasmi, jolla tarkoitetaan imeväisikäisen sarjoittaisia ja lyhyitä raajojen, vartalon ja joskus kasvolihasten lihasjäykistymisiä. Usein heillä, joilla todetaan lissenkefalia, epilepsia on hankalampi kuin heillä, joilla aivokuvantamisessa havaitaan dysgyria (ks. myöhemmin).

Tubulinopatioille on ominaista aivokuoren rakennepoikkeavuudet. Aivopoimuja on usein liian vähän tai tavanomaista enemmän ja näillä muutoksilla voi olla vaikutuksensa aivojen kokonaistilavuuteen (mikrokefalia eli pienipäisyys tai makrokefalia eli suuripäisyys).

Tubulinopatioille tyypillisiä aivokuoren rakennemuutoksia ovat mm.

• Lissenkefalia eli aivopoimujen kehittymättömyys, josta seuraa isoaivojen sileä tai hyvin hienojakoisesti kyhmyinen pinta ja toisinaan aivokuoren paksuuntuminen.
• Mikrolissenkefalia, jolla tarkoitetaan mikrokefalian eli pienipäisyyden ja lissenkefalian yhdistelmää. Tämä on kaikkein vakavin muoto aivokuoren dysplasioista eli kehityshäiriön muodoista ja siihen liittyy usein myös muiden aivoalueiden rakennemuutoksia. Tällaisia ovat esimerkiksi pikkuaivojen vajaakehitys, vaikeasti vajaakehittyneet (hypoplastiset) tai puuttuvat basaaligangliot eli tyvitumakkeet ja aivokurkiainen. Mikrolissenkefalia pystytään usein havaitsemaan sikiön rakennetutkimuksissa keskimäärin raskausviikolla 25.
• Pakyria eli aivokuoren paksupoimuisuus ilmenee keskeisillä alueilla aivoissa. Aivopoimut ovat pakyriassa leveitä ja aivopoimuja toisistaan erottavat aivovaot ovat tavanomaista matalampia. Pakyriaan yhdistyy usein tavanomaista suuremmat tyvitumakkeet ja muita aivojen rakennemuutoksia. Usein hypoplasiaa todetaan myös aivorungossa, pikkuaivomadossa (cerebellar vermis) ja aivokurkiaisessa.
• Dysgyria eli aivokuoren epäspesifi rakennepoikkeavuus ilman lissenkefaliaa, pagyriaa tai muita vastaavan kaltaisia aivokuoren muutoksia. Aivokuori voi olla tavanomainen paksuudeltaan, mutta aivopoimut poikkeavat tavanomaisesta. Aivovaot voivat olla epätavanomaisen matalat tai syvät ja suuntautua poikkeavasti. Dysgyrian aste ja sijainti aivoissa voivat vaihdella. Useimmiten dysgyria keskittyy Perisylvian aivoalueelle, joka on lähellä Sylviuksen uurretta isoaivoissa.
• Muut yleiset rakennepoikkeavuudet. Muutokset mm. tyvitumakkeissa, aivokurkiaisessa, aivorungossa, pikkuaivoissa ja pikkuaivomadossa.

Edellä esitettyjä aivojen rakennepoikkeavuuksia ei ole kaikilla. Jotkin tietyt aivokuoren rakennepoikkeavuudet kytkeytyvät useammin tiettyihin mikrotubuluksiin liittyviin geenimuutoksiin kuin toiset. Esimerkiksi lissenkefalia on yleinen etenkin TUBA1A– ja TUBG1-geenimuutoksien yhteydessä. TUBB3– ja TUBB5-geenimuutokset puolestaan aiheuttavat usein lievempiä ja paikallisempia aivojen rakennemuutoksia.

TUBB2B– ja TUBB3-geenien muutoksista johtuvien tubulinopatioiden oirekuvassa voi olla synnynnäinen silmälihasten fibroosi eli arpeutuminen (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles (CFEOM)). Se on silmälihasten liikkeiden säätelyvaikeus ja täten katseen kohdistaminen tarkoituksenmukaisesti voi olla vaikeaa tai mahdotonta. Lisäksi karsastus, nystagmus eli silmävärve ja näköhermon surkastuminen ovat mahdollisia. TUBB2B- ja TUBB3-geeenimuutoksiin voi liittyä myös kasvolihasten molemminpuolinen heikkous tai halvaus (facial diplegia) sekä ääreishermoston polyneuropatia eli rappeutuminen, hermovaurio. Jälkimmäisestä seuraa raajojen tuntoaistin muutoksia, kuten puutumista, pistelyä ja mahdollisia kipuja, sekä lihasvoiman heikkeneminen.

Toisinaan tubulinopatioihin voi liittyä äänihuulten halvaus, kuuloaistin pulmia, rytmihäiriöitä levossa ja jaksoittaista oksentelua. Tietyt TUBA4A– ja TUBB2A-geenien variantit voivat puolestaan johtaa hermoston rappeutumiseen viittaaviin oireisiin.

Tieto yksittäisten tubulinopatioiden oirekuvista tarkentuu jatkuvasti uusien tutkimusten myötä.

Syy ja perinnöllisyys

Mikrotubulukset on eräs tärkein ja runsain solun proteiineista. Niillä on merkittäviä tehtäviä hermostonkehityksen aikana mm. aivokuoren rakentumisessa. Mikrotubulusten avulla hermosolut jakautuvat, erilaistuvat, kasvavat sekä vaeltavat oikeille aivoalueille muodostaakseen eri aivojen rakenteita. Mikrotubulukset osallistuvat mm. aivokuoren aivovakojen ja aivopoimujen muodostumiseen. Mikrotubulukset koostuvat alfa- ja beta-tubuliini-yksiköistä, joita valmistuu perimän eri tubuliini (TUB)-geeneistä. Tubulinopatiaa aiheuttavat pääasiassa TUBA1A-, TUBB2A-, TUBB2B-, TUBB3-, TUBB- (tai TUBB5) ja TUBG1-geenien muutokset. Nykyisin tiedetään myös useita mikrotubulusten säätelyproteiineja (engl. Mictotubule-Associated Proteins, MAPs), joita koodaavien geenien muutokset, voivat myös aiheuttaa tubulinopatioille tyypillisiä oireita. Pelkästään tubuliini-geenien mutaatioita tunnetaan noin 255, joista yli 100 on TUBA1A-geenin eri variantteja eli mutaatioiden muotoja.

Kaikki tubulinopatiaa aiheuttavat geenimuutokset noudattavat autosomissa dominanttia eli vallitsevaa periytymistapaa. Tämä tarkoittaa sitä, että yksi tubulinopatiaa aiheuttava mutaatio mikrotubuluksiin liittyvän geeniparin toisessa geenissä on riittävä tubulinopatian kehittymiseksi. Jos toisella vanhemmalla on mikrotubuluksiin liittyvä geenimuutos, pariskunnalla on 50 % todennäköisyys saada lapsi, jolla on tubulinopatia. Toisaalta tällä pariskunnalla on 50 %:n todennäköisyys saada lapsi, joka on oireyhtymän suhteen terve. Nämä periytymistodennäköisyydet ovat samat raskaudesta toiseen. Lapsen oirekuva voi kuitenkin olla erilainen kuin hänen vanhemmallaan, jolla on mikrotubulusten rakenteeseen tai toimintaan kytkeytynyt geenimuutos.

Tubulinopatiat johtuvat pääasiassa uudesta geenimuutoksesta eli niin kutsutusta de novo-muutoksesta. Ne periytyvät siis harvoin lapselle toiselta vanhemmaltaan. Uuden mutaation ollessa kyseessä, vanhempien perimäntutkimuksista ei löydetä mikrotubuluksiin liittyvää geenimuutosta, vaan se on ainutlaatuinen lapsen perimässä. De novo-muutos syntyy hedelmöitykseen osallistuvan sukusolun, munasolun tai siittiön, kypsyessä sukupuolirauhasissa tai pian hedelmöityksen jälkeen. De novo-muutosten syntyyn ei voi vaikuttaa, eivätkä ne johdu mistään asiasta, jonka vanhemmat ovat tehneet tai jättäneet tekemättä. De novo-muutoksen toistumistodennäköisyydeksi perheessä annetaan yleensä yksi prosentti (1 %) eli yksi sadasosa. Tämä todennäköisyys selittyy mahdollisella sukusolumosaikismilla (katso alta).

On mahdollista, että tubulinopatia on seurausta sukusolumosaikismista. Lääketieteellisissä julkaisuissa on tällaisista tapauksista muutamia mainintoja. Silloin osassa vanhemman sukusoluja on jokin mikrotubuluksiin liittyvän geenin mutaatio ja osassa ei. Nykyiset verikokeeseen perustuvat perimäntutkimukset eivät voi poissulkea tai vahvistaa sukusolumosaikismin mahdollisuutta. Sukusolumosaikismi nostaa jonkin verran, muttei merkittävästi, perheen todennäköisyyttä saada toinen lapsi, jolla on tubulinopatia. Usein sukusolumosaikismista johtuvan oireyhtymän toistumistodennäköisyydeksi annetaan noin 1 % eli yksi lapsi sadasta. Sukusolumosaikismista voit halutessasi lukea Harvinaiskeskuksen sivuilta kohdasta Syventävää tietoa perimästä ja perinnöllisyydestä: 70 kysymystä ja vastausta: Mosaikismi.

Jos tiedossa on, että pariskunnalla saattaa olla kohonnut riski seuraavassa raskaudessa johonkin tubulinopatiaan, kannattaa sikiödiagnostiikkamahdollisuudesta kysyä etukäteen oman yliopistollisen sairaalan perinnöllisyyslääketieteen yksiköstä ennen raskautta.

Perhe voi halutessaan keskustella perinnöllisyysneuvonnassa oireyhtymän toistumistodennäköisyydestä jo ennen seuraavaa mahdollista raskautta. Harvinaiskeskus Norion sivuilta löytyy tietoa myös perhesuunnittelusta tilanteissa, joissa perheessä on mahdollisesti kohonnut todennäköisyys johonkin harvinaissairauteen: Perhesuunnittelu ja raskaus. Kaikista näistä aiheista voi myös keskustella ilman lähetettä ja veloituksetta Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajan kanssa. Yhteystiedot keskustelutukeen ja neuvontaan löydät tämän julkaisun lopusta.

Yleisyys

Luotettavaa arviota tubulinopatioiden yleisyydestä ei ole saatavilla. Orphanet, joka on kaikille avoin eurooppalainen verkkopalvelu harvinaissairauksista ja -lääkkeistä, arvioi tubulinopatiaan liittyvän dysgyrian (ORPHA: 467166) yleisyydeksi alle 1 tapaus miljoonaa vastasyntynyttä kohden (<1 : 1 000 000). Lievät tubulinopatiat ovat hyvin todennäköisesti alidiagnosoituja. Yleisimmät tubulinopatiat johtuvat TUBA1A-, TUBB2B- ja TUBB3-geenien muutoksista.

Diagnoosi ja hoito

Joskus tubulinopatian epäily voi herätä sikiön rakenneultraäänitutkimuksissa, joissa havaitaan aivojen rakennepoikkeavuus, joka sopii tubulinopatioihin. Toisinaan lievässä oirekuvassa diagnoosi saatetaan saada vasta aikuisuudessa, esimerkiksi kun vanhempi tutkitaan lapsensa tubulinopatiaan sopivan oirekuvan vuoksi. Joskus diagnoosi asetetaan vasta keski-iässä. Aivokuvantamistutkimukset ovat tärkeässä osassa tubulinopatioiden jäljille pääsemiseksi.

Erotusdiagnoosissa on otettava huomioon joukko aivojen rakennepoikkeavuuksia aiheuttavia oireyhtymiä, kuten esimerkiksi lissenkefaliat tyyppi-2 ja -3, Walker-Warburg oireyhtymä, MEB- eli lihas-silmä-aivo-oireyhtymä, Baraitser-Winterin oireyhtymä, Chudley-McCulloughin oireyhtymä, Poretti-Boltshauserin oireyhtymä, Joubertin oireyhtymä, Lhermitte-Duclos’n tauti ja Miller-Diekerin oireyhtymä. Erityishuomio on kiinnitettävä myös niihin oirekokonaisuuksiin, jotka johtuvat mikrotubulusten toimintaa säätelevien geenien mutaatioista (engl. MAPs).

Geenitutkimukset ovat aina välttämättömiä tubulinopatian diagnoosin asettamiseksi. Ellei sikiön rakennetutkimuksissa ole aiemmin havaittu tubulinopatioihin sopivia löydöksiä, tubulinopatian ensioireet voivat olla esimerkiksi motorisen kehityksen viiveet varhaislapsuudessa, kehitysvamma tai kouluiän oppimisvaikeudet.

Geenitutkimusmenetelminä voidaan käyttää mm. geenipaneelitutkimuksia tai eksomisekvenssointia. Toisinaan koko perimän eli genomin emäsjärjestys (DNA) tutkitaan. Geenipaneelitutkimuksessa tutkitaan vain valikoidut geenit, jotka sopivat potilaan oireisiin, kun taas eksomisekvenssoinnissa tutkitaan kaikki tunnetut geenit ja niiden sekvenssi eli emäsjärjestys. Eksomisekvensoinnin analysointivaiheessa löydettyjen geenimuutosten samankaltaisuutta verrataan aikaisemmin tunnistettuihin geenivariantteihin eli -muotoihin, potilaan oirekuvaan ja tietokantojen tietoihin eri geenivarianttien mahdollisesti aiheuttamista oireista. Perimäntutkimus tehdään verinäytteestä, ja vastausten saaminen kestää yleensä pari kuukautta.

Diagnoosin saaminen lopettaa oireiden syiden etsimisen erilaisin tutkimuksin, selkiyttää ennustetta ja auttaa arvioimaan oireyhtymän periytymistodennäköisyyttä perheessä tai lähisuvussa. Nykyisin tiedetään, että monet harvinaiset sairaudet ovat syntyneet niin sanotun uuden (de novo) muutoksen seurauksena, jolloin vanhemmat eivät ole kyseisen geenimuutoksen kantajia ja siksi sisaruksien riski sairastua on hyvin pieni. Tämä on tärkeänä pidetty tieto perhesuunnittelun kannalta.

Tubulinopatiaa ei voida parantaa, mutta sen yksittäisiä oireita pystytään hoitamaan. Aivokuvantaminen ja näöntutkimukset ovat tarpeellisia. Fysio-, puhe- ja toimintaterapia tukevat lapsen kehitystä ja toimintakykyä. Fysioterapia auttaa lasta saavuttamaan oman liikkumiseen liittyvän kehityskapasiteettinsa ja ennaltaehkäisee esimerkiksi spastisuuden eli kohonneen lihasjäykkyyden ja mahdollisten rajoittuneiden liikeratojen, virheasentojen ja kiputilojen kehittymistä. Puheterapiassa voidaan tarkastella ja harjoittaa suun morotiikkaa, syömistä ja puheentuottamista. Toimintaterapiassa tuetaan arjen perustaitojen omaksumista. Mahdollisen epilepsian hoito pyrkii kohtauksettomuuteen, kohtaustiheyden harventamiseen tai kohtauksien lievittymiseen. Perheen kokonaisvaltainen tuki ja mahdollisten sisarusten huomioiminen on tärkeää.

Ennuste

Tubulinopatioiden ennuste vaihtelee oireiden vaikeusasteen mukaan. Lievemmissä tapauksissa eliniänodote on aikuisuudessa, kun taas vakavissa tapauksissa elinikä on lyhentynyt esimerkiksi epilepsian tai keuhkokuumeen aiheuttamien komplikaatioiden vuoksi.

Historia

TUBA1A-geenimutaation aiheuttama lissenkefalia kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 2007.

Huomioitavaa

Halutessasi voit tutustua Harvinaiskeskus Norion diagnoosikuvaukseen TUBA1A-tubulinopatiasta.

Kokemustietoa

Onko sinulla omakohtaista kokemusta jostakin tubulinopatiasta? Keräämme kokemustietotarinoita, ja sinäkin voit osallistua. Lue lisää Kokemustietoa-sivulta.

Tukipalvelut

Harvinaiskeskus Noriosta voi tiedustella vertaistukea. Lue lisää Vertaistuki-sivultamme.

Harvinaiskeskus Norion perinnöllisyyshoitajaan voi ottaa yhteyttä, kun haluaa keskustella perimään tai harvinaissairauksiin liittyvistä asioista. Lue lisää Keskustelutuki ja neuvonta -sivultamme tai soita 044 5765 439.

Tukiliiton sivuilta löytyy runsaasti tietoa erilaisista palveluista: Tuki ja neuvot.

Facebookissa ja What’s Appissa on vertaisryhmiä moniin eri harvinaisiin diagnooseihin. Katso Vertaistukiryhmiä-sivuiltamme tiedossamme olevat suomenkieliset ryhmät. Listaa päivitetään säännöllisesti.

Aiheesta muualla

Tubulin Biobank

Lähteet

Orphanet: Tubulinopathy-associated dysgyria
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):
Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 1; CDCBM1,
Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 5; CDCBM5,
Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 6; CDCBM6 ja
Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 7; CDCBM7

GeneReviews®: Tubulinopathies Overview

Maillard, C., Roux, C. J., Charbit-Henrion, F., Steffann, J., Laquerriere, A., Quazza, F., & Buisson, N. B. (2023, March). Tubulin mutations in human neurodevelopmental disorders. In Seminars in Cell & Developmental Biology (Vol. 137, pp. 87-95). Academic Press.

Julkaistu ensimmäisen kerran Harvinaiskeskus Norion sivuilla 16.9.2025